两大巨头竞赛 卷土重来的c-MET靶点 会打开什么样的格局？

　　文 | Eva

　　诺华(Novartis)和默克(Merck-KGaA)一直在向全球市场竞相推出针对肺癌的药物，本次诺华Capmatinib赢得了FDA的首个批准。

　　Capmatinib是一种小分子MET抑制剂，该靶点一度曾沉寂数十年，在2019年ASCO会议上，吴一龙教授就指出：“c-MET基因变异在早期即被发现，但c-MET基因能否作为一个靶点来治疗，这一问题经历了相当长时间的探索。大约十年前，很多研究不加选择地在肺癌治疗人群中应用c-MET抑制剂，具有代表性的是罗氏公司METlung研究中的单克隆抗体MetMab(onartuzumab)，以及ARQ197(Tivantinib)之类的小分子抑制剂，这些研究基本上都以失败告终。因此，c-MET的研究沉寂了相当长的一段时间。直到2010年，诺华首次提出了一个名为INC280的小分子MET抑制剂，这一药物的出现，让我们重新审视了c-MET在非小细胞肺癌中所扮演的角色。”吴教授口中提出的INC280的小分子MET抑制剂，就是诺华刚刚获批的Capmatinib。

　　与此同时，在2019ASCO年会上，与诺华对峙的就是默克公司的tepotinib。两者在会上都发布了其针对特定类型肺癌的药物数据。在Geometrymono-1的2期研究中，capmatinib在未接受过治疗的患者中的总缓解率为67.9%。相较于以往接受治疗的患者持续9.72个月来说，接受capmatinib的患者的中位时间为11.14个月。而相比之下，默克tepotinib在所有患者中的总缓解率约为45%至50%(其区别在于通过液体活检还是组织活检确定患者的癌变种类)。

　　从此开始了你追我赶的竞赛之路...

　　全球首款c-MET抑制剂默克Tepotinib日本获批

　　在3月25日，德国默克的MET抑制剂Tepmetko(tepotinib)在日本获批上市，治疗携带MET外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，成为全球首款获批的c-MET单靶点抑制剂，一举成名!

　　在美国，也已经于2019年9月11日，获得FDA授予的突破性疗法认定(BTD)用于治疗在铂类化疗后进展的具有MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者。

　　诺华TabrectaFDA加速获批上市

　　默克率先日本上市，成为全球首款，而在患者群体有限的竞争下，诺华走FDA优先审查程序，加速了美国获批进程，诺华率先默克在美国上市。

　　5月6日，FDA批准诺华Tabrecta(capmatinib)上市，用于治疗局部晚期或转移性MET外显子14跳跃(METEX14)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Tabrecta是首个获得FDA批准的具有特定突变(导致间充质-上皮转化或MET外显子14跳跃突变)的NSCLC疗法。

　　FDA此项批准主要基于GEOMETRYmono-1的II期研究数据：capmatinib针对初治患者的ORR为68%，其中CR4%，PR64%，DOR超过12个月的患者比例为47%;针对既往接受过治疗患者的ORR为41%，DOR超过12个月的患者比例为32%。

　　巨头之争，持续发力

　　目前两大巨头分别在日本和美国各占一城，后续也都在积极探索新的适应症。诺华对capmatinib有重大布局规划，其发言人表示接下来会与阿斯利康的易瑞沙(Iressa)进行配对测试，也在积极探索该药与PD-1的联合使用。目前与BMS-Opdivo的临床试验已经在运行中。

　　默克也不甘落后，表示会与阿斯利康第三代EGFR-TKITagrisso(泰瑞沙)联合配对进行试验。

　　c-Met靶点国内市场多家布局

　　c-MET是一种酪氨酸激酶受体，在非小细胞肺癌、胃癌、脑癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌等多种常见恶性肿瘤中都能检测到c-MET异常激活。另外也有研究发现，在接受EGFR-TKI治疗发生耐药性的患者中，大约有20%的患者为c-MET扩增。

　　基于以上2点，再加上肺癌、胃癌等均为我国高频癌种，c-MET在我国也已经成为热门研究靶点之一，另外，在中国市场，默克的Tepmetko有4项临床试验正在进行。除了治疗NSCLC患者，还有治疗肝细胞癌患者的临床试验。

　　除此以外，也有十余家国内企业在进行c-MET靶向创新药的开发，药智数据显示：目前c-MET靶点药物有87个，其中国内获批临床的有69个，已经开始试验的有34个，13个企业，涉及非小细胞肺癌、胃癌肝细胞癌等多种实体瘤。目前大部分处于处于1期或2期临床研究阶段，比例如下图所示：

　　就靶点类型而言，目前较多的在研药为c-MET单靶点药物，比如和记黄埔医药的沃利替尼、海和生物的谷美替尼和北京浦润奥生物的伯瑞替尼等，且进展较快。

　　双靶点药物，备受关注的是贝达的新型小分子抑制剂BPI-9016M，该药同时靶向c-Met和AXL靶点。2020年1月，血液学与肿瘤学杂志(JournalofHematology&Oncology)公布了“在评估晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中国患者接受BPI-9016M治疗的最大耐受剂量(MTD)、安全性和抗肿瘤活性。”的最新数据，试验结果表明，19名可评估对象中，53%的患者肿瘤有所缩小，10名患者肿瘤保持稳定，接受800mg治疗的患者中有1名患者肿瘤缩小超过30%，效果可观。

　　另外还有，恒瑞一枝独秀，其在研1类新药SHR-A1403是基于c-Met抗体的偶联药物。目前中美均已获批临床，国内1期试验已完成招募。

　　最后，期待c-MET靶点药物在国内百花齐放的场景，为患者带来更多福音。