Vicinium治疗膀胱癌欧盟监管途径明确 美国进入滚动审查！

　　Sesen Bio是一家处于后期临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗癌症的靶向融合蛋白疗法。近日，该公司宣布，已收到欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)关于新型靶向免疫毒素Vicinium(oportuzumab monatox，VB4-845)欧盟监管途径提出的积极科学建议。

　　Vicinium是一种下一代抗体药物偶联物(ADC)，是以肿瘤细胞表面的上皮细胞粘附分子(EpCAM)抗原为靶点的人源化scFv免疫毒素，由重组人源化抗EpCAM抗体scFv与假单胞菌外毒素A偶联而成，一旦结合癌细胞表达的EpCAM就会被内化至细胞质中，诱导细胞凋亡。Vicinium开发用于治疗高危、对卡介苗(BCG)无应答的非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)患者。在美国和欧盟，Vicinium均在2005年被授予孤儿药资格、在2018年8月被FDA授予快速通道资格，用于治疗对BCG免疫治疗无效的NMIBC。

　　2019年12月，Sesen Bio公司通过滚动审评程序，启动向美国FDA滚动提交Vicinium的生物制品许可申请(BLA)。FDA的滚动审评机制允许药企将其新药申请(NDA)或生物制品许可申请(BLA)中已完成的部分提交给FDA，而不必等到每个部分都完成后再审查整个NDA或BLA。

　　来自CHMP科学建议的关键要素：(1)CHMP同意，该公司的非临床、临床药理学和安全性数据库都足以支持Vicinium的营销授权申请(MAA)，此外CHMP没有要求额外的临床试验来支持对Vicinium的MAA提交。(2)CHMP一致认为，考虑到众所周知的膀胱切除术对患者发病率和生活质量的影响，一种能使患者避免根治性膀胱切除术的新的局部疗法将是非常有意义的，特别是对于那些禁忌膀胱切除的患者。(3)CHMP提供了对额外数据分析的指导，他们希望这些数据分析能被包含在MAA中，Sesen Bio公司相信这些数据可以通过完整的III期数据集完全解决。(4)根据收到的指导意见，Sesen Bio公司预计在2021年初向EMA提交Vicinium的MAA，并在2022年初获得潜在批准。(5)该公司预计在晚些时候从CHMP处获得有关Vicinium化学、制造和控制(CMC)计划的科学建议。

　　Sesen Bio公司认为，Vicinium在欧洲有一个重大的商业机会，并预计欧洲的峰值销售额将大大高于美国的峰值销售额，原因是该地区的膀胱癌发病率明显较高，且定价基准强劲。

　　Sesen Bio总裁兼首席执行官Thomas Cannell博士表示：“我们很高兴从CHMP那里得到了对Vicinium监管审批途径的积极指导。我们坚信，Vicinium是一种高度差异化的候选产品，能够很好地满足NMIBC中大量未满足的需求。这一令人鼓舞的进展增强了我们将Vicinium推向欧洲市场的信心，这对该公司来说是一个巨大的机遇。我们将继续与欧洲药品管理局合作，尽可能迅速地通过审批程序。”

　　膀胱癌是一种常见的癌症，大约80%为NMIBC，即癌细胞位于膀胱内或已长入膀胱内腔，但尚未扩散至肌肉或其他组织。NMIBC主要影响男性，与致癌物质暴露有关。患者接受初始手术切除治疗后的复发率很高，超过60%患者将接受BCG免疫疗法。尽管BCG在许多患者中有效，但已观察到耐受性问题，并且许多患者会经历疾病复发。如果BCG无效或患者需要长期接受BCG，推荐的治疗方案为彻底切除膀胱。

　　Vicinium是一种局部给药的融合蛋白，是Sesen Bio公司的先导候选产品，正开发用于治疗高危NMIBC。Vicinium是以肿瘤细胞表面的上皮细胞粘附分子(EpCAM)抗原为靶点的人源化scFv免疫毒素，由重组人源化抗EpCAM抗体scFv与假单胞菌外毒素A偶联而成，一旦结合癌细胞表达的EpCAM就会被内化至细胞质中，诱导细胞凋亡。

　　Vicinium由一个稳定的基因工程肽链构成，以确保外毒素A保持附着状态直至被癌细胞内化，从而降低对健康组织的毒性风险，提高安全性。临床前研究已证实EpCAM在NMIBC细胞中过度表达，而在正常膀胱细胞中很少甚至不表达。在美国和欧盟，Vicinium均在2005年被授予孤儿药资格、在2018年8月被FDA授予快速通道资格，用于治疗对BCG免疫疗法无效的NMIBC。

　　Vicinium作用机制

　　2019年8月，Sesen Bio公布了Vicinium治疗膀胱癌的III期临床研究VISTA(NCT02449239)更新的初步主要终点和次要终点数据。更新的12个月数据进一步支持了Vicinium治疗高危、卡介苗(BCG)无应答、非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)患者的强大效益风险，这些数据也是该公司向美国FDA提交BLA的基础。

　　VISTA是一项单臂、24个月、开放标签、多中心III期研究，正在评估vicinium作为一种单药疗法通过膀胱内用药治疗高危、BCG免疫治疗无应答的NMIBC患者。研究共入组133例高级别NMIBC原位癌(CIS)或乳头状癌(伴或不伴CIS)患者，这些患者曾接受BCG治疗。研究中，患者根据组织学以及充分的BCG治疗(至少2个疗程的BCG，第一疗程至少5剂，第二疗程至少2剂)后的疾病复发时间进入3个队列(队列1：BCG治疗6个月内难治或复发CIS;队列2：BCG治疗6-11个月内复发CIS;队列3：BCG治疗6个月内难治或复发乳头状癌[无CIS])。研究中，患者接受局部给药vicinium每周2次治疗6周，随后每周一次治疗6周，之后每隔一周治疗一次，持续2年。

　　至2019年5月29日数据截止时，主要和次要终点数据更新如下：(1)完全缓解率：队列1和队列2在3个月、6个月、9个月、12个月时间点为39%、26%、20%、17%和57%、57%、43%、14%;队列1和队列2汇总显示在3个月、6个月、9个月、12个月时间点为40%、28%、21%、17%。(2)缓解持续时间：队列1的中位时间为273天;队列1和队列2所有CIS患者的汇总分析显示，在3个月时间点实现完全缓解的患者中，有52%患者在启动治疗后的完全缓解持续时间≥12个月。(3)疾病复发时间：高危乳头瘤NMIBC与较高的进展和复发率相关，因此疾病复发时间是高危乳头瘤NMIBC患者的一个关键次要终点，队列3患者的中位疾病复发时间为402天。(4)膀胱切除术时间：FDA指南指出，BCG无应答NMIBC治疗目标是避免膀胱切除，因此膀胱切除术时间是一个关键次要终点，结果显示采用Kaplan-Meier方法分析，估计>75%患者在2.5年仍保持膀胱无切除，88%应答者在3年保持膀胱无切除。(5)无进展生存期：采用Kaplan-Meier方法分析，90%患者的无进展生存期≥2年。(6)无事件生存期：采用Kaplan-Meier方法分析，29%患者在12个月时间点保持无事件生存。(7)总生存期：采用Kaplan-Meier方法分析，96%患者总生存期≥2年。(8)安全性：vicinium继续表现出良好耐受性，95%的不良事件为1级或2级。最常见的治疗相关不良事件为排尿困难(14%)、血尿(13%)和尿路感染(12%)，所有这些都与膀胱癌患者的特征和使用导管进行治疗一致，并且可控和可逆的。

　　原文出处：Sesen Bio Reports Positive Interactions with EMA on Regulatory Pathway for Vicinium