小细胞肺癌新近治疗方案汇总

　　文丨叶枫红

　　小细胞肺癌大约占所有肺癌患者的15%，约1/3的患者病变局限于胸部。手术仅适用于少数I期小细胞肺癌(SCLC)患者(2%-5%)。对于不可手术的局限期SCLC患者，同步放化疗是标准治疗。全身化疗后达缓解的广泛期SCLC患者，可以考虑给予胸部放疗，特别是化疗后仍有病灶残留的患者加用放疗更具价值。小细胞肺癌对初始治疗非常有效，但大多数患者因疾病相对耐药而复发，当这些患者接受进一步全身治疗，中位生存期仅为4至5个月，复发性小细胞肺癌几乎无药可用。这与非小细胞肺癌(NSCLC)的巨大进步形成了鲜明对比。

　　直到近年来，免疫治疗在小细胞肺癌中的应用才打破了该领域几十年的沉寂，并先后在一线及后线治疗带来了全新的治疗选择。SCLC终于迎来了希望。今天就SCLC新近治疗方案做一汇总，希望给临床和科研工作者带来启发。

　　一、SCLC一线免疫联合化疗

　　之前，SCLC的一线治疗只有化疗方案，2019年3月，历史改写了。FDA宣布批准对PD-L1抑制剂atezolizumab(阿特朱单抗，Tecentrip)与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期SCLC(ES-SCLC)患者的一线治疗。阿特珠单抗是第一个批准用于一线治疗ES-SCLC的癌症免疫疗法。到目前为止，SCLC治疗方案仍然有限，与化疗相比，这种联合治疗方案已被证明可以提高生存率。

　　二、恒瑞PD1+阿帕替尼打造二线治疗方案，PASSION研究结果公布

　　在刚刚过去的美国癌症研究协会年会大会上，恒瑞PD-1单抗卡瑞利珠单抗(Camrelizuma)注射液加阿帕替尼治疗ES-SCLC的II期PASSION研究公布了结果。为小细胞肺癌二线贡献了高效治疗方案。

　　研究主要纳入铂类化疗进展后的SCLC患者。试验人群共分为3组，1.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(阿帕替尼每日连服);2.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(5天用药，2天停药);3.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(7天用药，7天停药)直到出现疾病进展，不可接受毒性反应，或调查者决定退出。

　　结果显示，QD组(阿帕替尼每日服用组)的ORR(客观缓解率)为34.0%，DCR(疾病控制率)为68.1%。化疗敏感患者的ORR为37.5%。DCR为75.0%。化疗抵抗的患者有效率为32.3%，DCR为64.5%。QD队列(阿帕替尼每日服用组)的中位OS为8.4个月;6个月的OS率为63.3%;12个月的OS率为36.3%。化疗敏感组的中位OS为9.6个月;化疗抵抗组的中位OS为8.0个月。

　　三、CASPIAN研究结果公布，化免方案成为NCCN指南一线优选方案

　　2019年WCLC大会上，CASPIAN研究结果公布，研究纳入了未接受过治疗的ES-SCLC患者，CASPIAN研究有其独特的设计：1、设立了3个组，除了Durvalumab联合化疗以及化疗组之外，还新增了一组Durvalumab联合CTLA-4抑制剂：Durvalumab+Tremelimumab(CTLA-4抑制剂)+化疗组。3组1：1：1分配;2、在后续维持治疗上也有不同，两个免疫检查点抑制剂组均以Durvalumab维持，而化疗组本着患者伦理角度的最大获益，不再是安慰剂维持，而是在后续可以进行选择性的预防性脑照射;3、在化疗药物的选择上，不再只应用卡铂，而是顺铂和卡铂均纳入了研究;4、只选择了OS作为主要研究终点。

　　结果表明：主要研究终点OS上，相比于化疗组，Durvalumab+化疗组将中位OS延长了2.7个月(10.3 vs 13个月，P=0.0047)，降低了27%的死亡风险(HR=0.73)。两组的1年生存率分别为53.7% vs 39.8%，18个月生存率为33.9% vs 24.7%。

　　Durvalumab+化疗以13个月的生存期突破了SCLC的历史生存局限。另外，Durvalumab+化疗组的ORR较化疗组高出10.3%(67.9% vs 57.6%)。Durvalumab+化疗的安全性良好，3-4级不良反应发生率与化疗组相似(61.5% vs 62.4%)。

　　基于CASPIAN研究结果的公布，新版SCLC的NCCN指南也将化免方案列为首选方案，期待国内小细胞肺癌全面铺展。

　　四、小细胞肺癌二线新药Lurbinectedin数据荣登柳叶刀，有望开辟新药物类型

　　Lurbinectedin(PM1183)是一种海鞘素衍生物，它是一种RNA聚合酶Ⅱ抑制剂，可选择性地抑制反式激活的RNA聚合酶Ⅱ介导的转录过程，对RNA聚合酶Ⅰ和线粒体RNA聚合酶活性无影响，也不影响mRNA正常转录过程。

　　RNA聚合酶Ⅱ在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化，lubrinectedin可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。在有些类型肿瘤中(小细胞肺癌、BRCA1/2乳腺癌、铂耐药卵巢癌等)，肿瘤细胞依靠高速运转的转录过程支持其增殖，这些肿瘤细胞对lurbinectedin尤为敏感。

　　lurbinectedin基于1期研究的亮眼数据已于2018年8月获得FDA授予"孤儿药称号"，用于治疗广泛期SCLC。而近期该药的II期临床研究在柳叶刀发布，为该药的临床获批再助力。

　　2015年 10 月 16 日至 2019 年 1 月 15 日期间，105 例患者入组研究，并接受了lurbinectedin治疗。中位随访时间为 17.1 个月(IQR 6.5-25.3)。

　　结果显示：在107例入组患者中，35例患者出现了部分缓解，有效率为35.2%。中位疗效持续时间是5.3个月。65%的患者出现了靶病灶的缩小。中位PFS为3.5个月，中位OS为9.3个月。有趣的是，Lurbinectedin的药物疗效与既往化疗的敏感性成正相关。对于化疗敏感(既往化疗间歇期>90天)的患者，45%的患者出现了临床疗效，PFS为4.6个月，OS为11.9个月对于化疗不敏感(既往化疗间歇期<90天)的患者，有效率仅为22.2%，PFS为2.6个月，OS为5个月。

　　常见的3-4级不良反应和实验室异常是血液疾病, 包括贫血、白细胞减少、 嗜中性白血球减少、血小板减少和发热性中性粒细胞减少;其中，只有发热性中性粒细胞减少被认为是治疗相关的。

　　Lurbinectedin II期研究的惊艳，为二线药物疗效有限的小细胞肺癌患者带来了新的药物选择。同时，Lurbinectedin与各类化疗(阿霉素、紫杉醇)联合使用也在积极探索中。期待上市。

　　目前，SCLC患者的治疗方案仍以化放疗为主，针对克服SCLC化疗耐药的策略有分子靶向治疗、免疫疗法及细胞免疫治疗等，其疗效还需进一步验证，但SCLC的治疗选择已不像以前那么单一，期盼着更多新疗法问世为广大患者带来新的福音。

　　参考来源：

　　1. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.

　　2. Imfinzi improves overall survival at interim analysis in the Phase III CASPIAN trial in 1st-line extensive-stage small cell lung cancer [press release]. Wilmington, DE: AstraZeneca; June 27, 2019. https://bit.ly/2RFpKlz. Accessed June 27, 2019.

　　3.https://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/pharmamar-and-jazz-pharmaceuticals-announce-fda-acceptance-and.

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