RET靶点—非小细胞肺癌治疗的新曙光

　　礼来近期宣布美国FDA批准其新药Selpercatinib上市，用于治疗RET基因融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者、RET基因突变的甲状腺髓样癌(MTC)患者和RET基因融合阳性的甲状腺癌患者。

　　非小细胞肺癌治疗迎来自己的又一个重要靶点，本文就此做一简单小结。

　　1985年，将人T细胞淋巴瘤的高分子量DNA转染NIH3T3细胞，发现RET是一种新的转化基因。该基因是通过DNA重排激活的，在DNA重排中，人类DNA的两个未连接的片段重新组合，产生一个新的转录单位。随后，研究将RET定位在染色体10q11.2上，在那里它编码一种受体酪氨酸激酶。RET是一种单程跨膜蛋白，具有典型的细胞内酪氨酸激酶结构域(图1)。虽然受体酪氨酸激酶(RTK)的“经典”激活是由于配体-受体的相互作用，但RET的激活需要其配体(胶质细胞源性神经营养因子家族配体，GFLS)和辅助受体(GFLS家族受体-α)之间的相互作用。GFL-GFRα复合物与Ret的胞外结构域结合，导致细胞内酪氨酸激酶结构域的磷酸化，从而激活几条通路，包括MAPK、PI3K、JAK-STAT、PKAand PKC，如下图1所示[1]。

　　图1. 癌细胞中野生型和重排RET蛋白的示意图结构

　　2011年首先在一名不吸烟的年轻男性肺腺癌患者中发现了RET重排。1%-2%的NSCLC有RET重排。在NSCLC中，离子辐射与RET重排之间这种相关性仍然不清楚，即使体外实验证明了辐射诱导人肺癌细胞RET重排的可能性。在NSCLC患者中发现的第一个RET重排是Kinesin家族5B基因(KIF5B)与RET基因(KIF5B-RET)的框内融合转录本。在NSCLC中还发现了RET重排的其他上游融合伙伴，如含有卷绕结构域的蛋白6(CCDC6)、核受体共激活因子4(NCOA4)、含三方基序的33(TRIM33)、肌球蛋白VC基因(MYO5C)、促肾上腺皮质激素受体A5基因(EPHA5)、含CAP-Gly结构域的连接蛋白家族成员1基因(CLIP1)、ELKS/RAB6-。含有24个基因的三体基序(TRIM24)。所有这些融合对应物都有一个二聚化结构域，可以诱导RET激酶的配体无关的激活，如上图1。肺癌中最常见的RET融合是驱动蛋白家族成员5B(KIF5B)-RET和CCDC6-RET，其次是NCOA4-RET，TRIM33-RET，ZNF477P-RET，ERCC1- RET，HTR4-RET，CLIP1-RET，具体比例分布如下图2所示[2]。

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