Nature子刊发布“三叉戟”CAR-T！多靶点齐下对抗血液瘤

　　三叉戟在捕鱼时比长矛更精确且更具杀伤力。同样，经过工程改造产生“三叉”嵌合抗原受体(CARs)的T细胞比一价CAR-T和可以靶向双抗原的二价CAR-T细胞能够更有效地杀死癌细胞。近期，一项新的研究表明，当癌细胞通过各种方式产生抗原丢失等逃避机制时，“三管齐下”的CAR-T细胞或能更好地克服抗原逃逸复发。

　　来自洛杉矶儿童医院(CHLA)和贝勒医学院(Baylor)的研究人员描述了三价CAR-T细胞(Tri CAR-T)的工程及其在急性淋巴细胞白血病(ALL)动物模型中的性能。针对ALL患儿的传统化疗方式尽管效果良好，但有些人会遇到抗药性或复发性疾病。CAR-T细胞疗法的开发旨在弥补因化疗不足产生的患者之间差距的鸿沟。

　　CAR-T疗法利用患者的T细胞，对它们进行分离和基因改造，以携带能够识别白血病细胞表面抗原CD19的CAR。当将CAR-T细胞引入患者体内时，免疫系统便会精准攻击癌症。尽管靶向CD19的CAR-T细胞疗法在血液瘤的治疗中已获得令人振奋的抗肿瘤效果，但长期随访数据显示，在接受该疗法的患者中有近一半后来复发，这是因为一些原本表达CD19的癌细胞，在CAR-T疗法的压力下开始减少甚至不再表达该蛋白。

　　为了解决抗原在ALL中的逃逸问题，CHLA的Abdel-Azim与Baylor的Nabil Ahmed医学博士合作，设计了一种能同时靶向白血病细胞上的CD19/CD20/CD22三种蛋白的CAR。Ahmed说：“这就像用三叉戟而非长矛来攻击癌症。”与逐步对T细胞进行基因修饰的重复过程相比，研究人员认为通过一次性在T细胞的基因组中引入三个CAR基因所存在的插入突变风险更低。

　　CD19/20/22CAR的设计

　　这项研究发现，与CD19CAR-T细胞相比，CD19/20/22CAR-T细胞花费更长的时间寻找并杀死第一个靶细胞。但此后识别和杀死第二、三个靶细胞的时间显著缩短，因为CD19/20/22CAR-T细胞能够更有效地引发癌细胞的凋亡。

　　CD19/20/22CAR-T细胞在单细胞水平上具有更强的免疫活性和杀伤性

　　与CD19CAR-T细胞相比，研究人员还观察到单个CD19/20/22CAR-T细胞连续杀死靶细胞的频率更高，杀死的靶细胞总数更高，并且无效杀伤率也明显更低。

　　CD19CAR-T和CD19/20/22CAR-T细胞杀死靶细胞的比例

　　此外，研究者还测试了CD19/20/22CAR、CD19CAR和NT三种T细胞对CD19、CD20和CD22靶点的单一或多种组合的功能性。结果所示，CD19/20/22CAR-T细胞表现出多样的杀伤活性。

　　CD19/20/22CAR-T细胞表现出多样的杀伤活性

　　总的来说，这些早期发现为将来进行临床试验指明了道路。“尽管还需要在人体试验中评估CAR-T细胞的毒性，但无论在体外还是动物模型中，这种新型的CAR-T细胞都能更有效的杀死癌细胞。在杀伤B系急性淋巴细胞白血病(B-lineage acute lymphoblastic leukemia BL-ALL)上，CD19/20/22CAR-T细胞表现出与CD19CAR-T同等的杀伤疗效。”研究人员指出，“更值得一提的是，对于CD19CAR-T无可奈何的CD19抗原逃逸的癌细胞，TriCAR-T细胞也有效阻止了复发，表现出抗肿瘤作用。“

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　　参考资料：

　　1、Trivalent CAR T Cells a Triple Threat to Leukemia Cells

　　2、CAR T-cells that target acute B-lineage leukemia irrespective of CD19 expression

　　3、Scientists modify CAR-T cells to target multiple sites on leukemia cells

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