让癌细胞“见光死”！多家中国公司在开发这种新疗法

　　转自：医药观澜

　　癌症由于其复杂性、多样性、难治性等特点，被称为“众病之王”。虽然目前已有很多治疗手段，手术、放化疗、靶向疗法、免疫疗法等等，但它们并不适用于所有的患者。例如，近几年火热的PD-1/PD-L1抗体免疫疗法，只有一小部分癌症患者可以从中获益。因此，一种新型的疗法成为了许多肿瘤患者的选择，那就是光动力疗法(Photodynamic therapy ，PDT)。

　　光动力疗法是利用特定波长的激光激发光敏剂，达到让癌细胞“见光死”的目的。这一创新疗法的疗效已经在临床上得到验证，全球范围内现已有至少十种光敏剂获批上市，癌症是该疗法的主要治疗领域之一。此外，研究人员也在探索光动力疗法治疗其它疾病的效果，包括多种皮肤病、眼科疾病等等。

　　“见光死”的原理

　　光动力疗法的概念由来已久。1900年，德国的一位医学专业学生偶然发现，一种叫作吖啶的化学物质经闪电激发可迅速杀死草履虫，从而提出了光动力对细胞具有杀伤作用的观点。不久之后，其它科学家发现光敏剂联合光照杀灭细胞的现象具有氧依赖性，并首次提出了“光动力效应”的概念来描述这种氧依赖的光敏化现象，从此拉开了人们研究光动力疗法的序幕。

　　现在人们已经知道，光动力疗法治疗效果的产生有三个必备的要素——“光、光敏剂、单线态氧(singlet oxygen)”。这三种物质中，光是能量来源，它可以是不同波长的激发光、脉冲光等。光敏剂是能量的传递者，它可将能量传递给周围那些不能吸收光子的分子，促使其发生化学反应，生成有毒性的活性氧，这种活性氧就叫作单线态氧。

　　光动力疗法的治疗过程大致需要经过以下步骤：首先，人体需要摄入或涂抹某种特定的光敏剂;其次，利用特定波长的激发光，激发光敏剂;然后，激发的光敏剂与周围的生物分子或溶剂产生光化学反应，生成有毒性的活性氧;最后，由活性氧执行杀死“敌”(癌细胞或其它病变组织)的任务。

　　核心法宝——光敏剂

　　在光动力疗法中，光敏剂起着举足轻重的作用，也是医药企业研究的重点对象之一。说起光敏剂的发展之路，可谓坎坷不平。虽然第一代光敏剂卟啉类物质早在19 世纪中期就被发现，但一直未在医学上得到应用。直到20世纪早期，德国慕尼黑大学医学院的一位住院医生发现血卟啉可导致人体皮肤发生光敏反应，才使人类在光敏剂研究领域迈出了第一步。

　　在过去的一百年间，光敏剂已进行了多次迭代升级(见表1)。第一代光敏剂主要是血卟啉的衍生物(HpD)的混合制剂，虽然在临床上已经取得显著的疗效，但存在组织选择性差、治疗深度不够、体内代谢缓慢等缺点。第二代光敏剂主要包括卟啉类衍生物、金属酞菁类以及稠环醌类光敏剂三类，极大提高了光动力治疗的效果。

　　第三代光敏剂着重解决生物相容性问题，可通过某种具有生物学性质的物质与第二代光敏剂结合，以提高其靶向性。例如，免疫靶向光敏剂、表皮生长因子受体靶向光敏剂、mRNA靶向光敏剂等等。此外，近年来还出现了将纳米粒子等与光敏剂结合起来的新型光敏剂。

　　借光治病

　　1993年获批的porfimer sodium(卟吩姆钠)是全球第一个获批上市的光敏剂。此后，光敏剂迎来了快速的发展。据不完全统计，全球范围内现已有至少十种光敏剂获批上市，另有许多光敏剂正在进行临床试验。从疾病领域来看，无论是获批的光敏剂，还是在研的光敏剂，针对的适应症主要还是癌症，包括食管癌、膀胱癌、肺癌、头颈部癌等多种实体瘤。其它研究较多的疾病领域还包括多种皮肤病(鲜红斑痣、尖锐湿庞)、眼科疾病(黄斑变性)等等。

　　中国公司也有积极参与光动力疗法领域的研发，并取得一定成果。例如，复旦张江开发的第二代光敏剂盐酸氨酮戊酸(艾拉)和海姆泊芬(复美达)均已在中国获批上市。盐酸氨酮戊酸是一种体内血红蛋白合成过程的前体物，于2007年在中国获批治疗尖锐湿疣。海姆泊芬是一种卟啉类光动力治疗药物，于2016年在中国获批上市治疗鲜红斑痣。临床试验结果表明，海姆泊芬光动力治疗鲜红斑痣，2次治疗后有效率97.4%，基愈率高达28.10%。

　　另外还值得一提的是重庆迈乐生物，该公司是一家专注于光动力疗法研究的企业。其自主研发的1类化学新药喜泊分(血卟啉注射液)是目前中国唯一批准用于肿瘤诊断和治疗的光敏药物。据介绍，喜泊分主要通过LDLR(低密度脂蛋白受体)通路靶向聚集到肿瘤细胞上，然后使用630nm波长激光照射肿瘤组织，发生光化学反应，产生氧自由基和单态氧等细胞毒性物质，精准高效作用于肿瘤细胞，从而导致肿瘤细胞受损乃至死亡。此外，迈乐生物还有四个2-3代靶向性更优的光敏剂正处于临床前研究阶段，拟用于治疗癌症、黄斑变性等多种疾病。

　　除了这两家公司，还有一些中国公司也在进行光敏剂的开发，包括海正药业、龙华药业、青龙高科技等等。他们开发的在研产品也主要用于实体瘤的治疗，目前均处在临床开发阶段。

　　小结

　　在光动力疗法中，光敏剂起着决定性作用。虽然光敏剂已发展至第三代，但仍不能满足临床上的需求。目前，科学家们也在开发学多新型的光敏剂。例如Soligenix公司开发的“first-in-class”光动力疗法SGX301，是将合成金丝桃素(synthetic hypericin)作为一种外用药膏涂抹在皮肤病变处，该药已在治疗皮肤T细胞淋巴瘤的关键性3期临床试验中显示出持续疗效。

　　此外，还有一些公司在开发光免疫疗法来治疗癌症，该方法是将光动力治疗和抗体治疗技术相结合，通过抗体将光敏剂带到癌细胞上，以期达到精准靶向治疗的效果。

　　总体而言，全球目前获批上市的光敏剂并不算多。希望这些在研的新型光动力疗法能够取得好的效果，为癌症患者提供更多的治疗选择。

　　参考资料:

　　[1] Ancély Ferreira dos Santos，et al.(2018). Photodynamic therapy in cancer treatment - an update review. J Cancer Metastasis Treat. http://dx.doi.org/10.20517/2394-4722.2018.83

　　[2] 万勃，邓文婷.(2019). 光动力疗法的研究进展.广东化工. From http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-GDHG201907057.htm

　　[3] 上海复旦张江生物医药官网. From http://www.fd-zj.com/DesktopModules/HT/chinese/home/Index.aspx

　　[4] 重庆迈乐生物制药官网。From http://www.milelonge.com/

　　[5] Soligenix Announces Positive Phase 3 FLASH Study Demonstrates Increased Efficacy with Continued Treatment in Patients with Cutaneous T-Cell Lymphoma. Retrieved 2020-04-30, from https://www.prnewswire.com/news-releases/soligenix-announces-positive-phase-3-flash-study-demonstrates-increased-efficacy-with-continued-treatment-in-patients-with-cutaneous-t-cell-lymphoma-301049979.html

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