全球首个PROTAC药物人体试验最新数据：初步显示抗肿瘤活性

　　5月13日，全球首个PROTACs药物人体试验(NCT03888612)最新数据在ASCO年会摘要中公布。

　　该I/II期临床试验在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中评估了Arvinas公司(由PROTACs技术先驱Craig Crews教授创办)的候选药物ARV-110。ARV-110是基于PROTACs技术开发的一种靶向雄激素受体(AR)的口服蛋白降解剂。

　　去年10月23日，在第二届靶向蛋白降解剂峰会上，Arvinas公布了ARV-110 I期试验的初步数据(来自10例患者)。分析结果显示，试验中三个剂量组(35 mg、70 mg、140 mg)均耐受性良好，无剂量限制毒性，未观察到2级、3级或4级相关不良事件。

　　图片来源：Journal of Clinical Oncology

　　而在此次摘要中，Arvinas更新了安全性相关数据和早期疗效数据。

　　为了确定ARV-110的最大耐受剂量(maximum tolerated dose, MTD)和II期推荐剂量(recommended phase 2 dose, RP2D),先前接受过至少2种治疗(包括恩扎卢胺和/或阿比特龙)的mCRPC患者每日口服一次ARV-110。试验终点包括剂量限制毒性(DLTs)、不良事件(AEs)、药代动力学(PK)、生物标志物(如AR突变分析)、RECIST和前列腺特异性抗原(PSA)响应。

　　截至2020年1月，18例患者以4种剂量给药：35 mg (n=3)、70 mg (n=4)、140 mg (n=8)、 280 mg (n=3)。12例患者接受过恩扎卢胺和阿比特龙治疗;14例患者先前接受过化疗。

　　安全性方面，18例患者中有1人出现了4级剂量限制毒性(280 mg)，1例出现了3级剂量限制毒性。未见其它相关3/4级不良事件(AEs)报道。疗效方面，剂量在140 mg时达到了与临床前抗肿瘤活性相关的水平。15例患者接受了PSA响应评估(排除的3例患者均在140 mg治疗组，1例因疾病进展停止治疗，2例在分析截至时两周前刚刚开始接受治疗)，其中，8例患者的起始治疗剂量≥140 mg。2例患者确认PSA下降>50%，均在140 mg 剂量组。1例患者出现了2种已知导致恩扎卢胺耐药的AR突变。此外，有1例患者获得了未经确认(确诊扫描待定)的RECIST部分缓解。这些响应在数据截至时(8+ and 21+ weeks of treatment)仍在持续。

　　研究人员认为，总结来说，这些数据表明，迄今为止，ARV-110具有可接受的安全性特征;此外，对于恩扎卢胺/阿比特龙治疗后的mCRPC显示出抗肿瘤活性，有2例患者显示获得确认的PSA响应，其中1例与肿瘤减少有关。

　　PROTACs作用机制(图片来源：Nature)

　　PROTACs全称为Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合体，其结构看起来像哑铃一样，通过一个“连接器“(linker)连接“兴趣蛋白的配体”以及“E3泛素连接酶的招募配体”。也就是说，PROTACs分子的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机(即，蛋白酶体)会处理掉被标记的靶蛋白。

　　作为全球首个进入临床试验的新型靶向蛋白降解剂，ARV-110的I期试验结果备受关注，因为这些至关重要的数据可能会真正改变人们对PROTACs技术能否成药的看法。

　　Arvinas总裁兼首席执行官John Houston博士说：“我们很高兴首次证明公司的PROTAC蛋白降解剂ARV-110能够提供临床疗效。这对我们的技术平台和靶向蛋白降解领域都是一个重要里程碑。”

　　“我们的试验招募了先前接受过大量治疗的患者，他们已经尝试了大多数可用的治疗选择。而ARV-110在这类难治性患者群体中首次被证明具有抗肿瘤活性。此外，我们很高兴看到ARV-110迄今为止的安全性数据继续支持剂量增加。”公司首席医学官Ron Peck补充道。

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