Tucatinib 治疗乳腺癌脑转移的利器!附合成路线分析

　　近日，Seattle Genetics公司宣布，FDA批准其口服酪氨酸激酶抑制剂Tucatinib(Tukysa)与曲妥珠单抗和卡培他滨联合，用于治疗晚期不能手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者，包括先前已经接受过至少一次抗HER2疗法的脑转移患者。虽然目前全球疫情紧张，但FDA与新加坡卫生科学局(HSA)和瑞士药检局(SMC，瑞士)合作等机构通力合作，快速推进对审查，使得Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨的联合用药早于FDA目标日期4个月上市。

　　2018年2月，Seattle Genetics公司以每股10美元总共约6.14亿美元的价格收购Cascadian Therapeutics公司，将包括该公司最具潜力的在研口服小分子HER2抑制剂Tucatinib在内的研发管线悉数收入囊中。早在2017年6月，Tucatinib便获得了FDA认定成为治疗具有脑转移乳腺癌的孤儿药。

　　Tucatinib具有良好的血脑屏障透过性。根据统计，HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌的20%，超过25%的转移性HER2阳性乳腺癌发生脑转移。但遗憾的是，HER2阳性乳腺癌脑转移患者的临床治疗需求一直未能满足。此次Tucatinib的获批上市为这部分患者提供了更多可供选择的靶向治疗方案，对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗具有重要的意义。

　　这次获批主要是基于随机双盲安慰剂对照的全球关键性研究HER2CLIMB。该研究共招募了612例HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者，既往曾接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗。其中48%患者有脑转移。2:1随机分入Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨和安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨组，主要研究终点是总人群的无进展生存(PFS)，次要终点包括总人群的总生存(OS)、脑转移患者的PFS和基线有可测量病灶患者的客观缓解率(ORR)。

　　实验结果充分表明，Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨治对晚期HER2阳性乳腺癌具有良好的治疗作用，可明显改善患者的PFS和OS，尤其重要的是对脑转移也显示了很好的疗效。而且由于其选择性的抑制HER2，副作用相对更小，患者可良好耐受，与曲妥珠单抗和T-DM1均可联合应用，毒性并无显著增加。

　　腹泻是Tucatinib常见副作用，但由于Tucatinib更多选择性的作用于HER2，较少作用于EGFR和HER1，因此Tucatinib的腹泻发生率明显少于其他HER2抑制剂，如奈拉帕尼和拉帕替尼。

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