Nature综述：基因编辑疗法风头正盛

　　5月15日，Nature Reviews Drug Discovery上发表了一篇题为“Gene-editing pipeline takes off”的文章。作者在文中对基因编辑疗法的研发管线进行了盘点和分析。放眼全球，包括CRISPR–Cas9、锌指核酸酶(ZFNs)和转录激活因子样效应物核酸酶(TALENs)在内的基因组编辑技术相关的临床试验，正在推动包括眼疾、肿瘤在内的多个治疗领域的发展。

　　仅在过去的一年半中，至少有11个基因编辑研发项目在美国和欧盟进入临床开发阶段，其中有6个使用的是基于CRISPR–Cas的编辑工具。

　　“现在是振奋人心的时刻。”CRISPR–Cas技术的先驱之一、加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna教授说。在想象这种新兴技术如何改变疾病治疗多年后，关键的临床研究数据终于即将出炉。

　　虽然迄今为止大多数基因编辑疗法专注于单基因罕见病和肿瘤免疫治疗方面的应用，但研究者们已开始拓展更广泛的应用领域。

　　“与其它新技术一样，药物开发人员首先会将CRISPR技术应用于没有其他治疗选择的罕见或极其严重的疾病上。首批研究的结果对于是否该技术可被更广泛地应用具有很大的影响。”Doudna教授解释说。

　　当然，其他基因编辑技术也不容忽视(图1)。基于锌指核酸酶(ZFNs)、转录激活子样效应因子核酸酶(TALENs)和大范围核酸酶(meganucleases)的研发也都取得了进展。

　　Bluebird bio和Spark Therapeutics等基因治疗领域的领跑者一直在为这一领域的发展奠定重要基础，它们探索递送载体，确立适应证或作用目标。肿瘤免疫细胞疗法的开拓者(如诺华、Kite Pharma)以及寡核苷酸领域的先驱企业(如Ionis Pharmaceuticals和Alnylam Pharmaceuticals)也推动着基因编辑疗法的发展。

　　CRISPR碱基编辑公司Beam Therapeutics的CEO John Evans认为，整个基因编辑领域正大步向前，未来将会全面加速发展。

　　体外基因编辑

　　体外基因编辑是将从患者体内收集的细胞编辑后作为治疗药物再重新注入患者体内，对于探索基因编辑的先头部队来说，这是风险相对较低的起点。

　　首先，在实验室环境中将基因编辑系统引入细胞要比使基因编辑系统直接进入体内的细胞更容易。因为体外基因编辑可使用电穿孔技术使基因编辑工具跨越细胞膜进入特定的细胞类型，而相对的体内基因编辑则需要筛选和优化能够递送基因编辑系统的载体。

　　体外编辑也具有安全益处。一方面，体外基因编辑疗法发生脱靶和脱组织编辑的风险较低(可在体外通过检测去除发生脱靶效应的细胞)。当用于体外编辑自体细胞时，基因编辑系统也不太可能会触发免疫反应。此外，研究人员还可以对编辑效率进行量化，并仔细控制剂量，然后再将细胞重新回输到患者体内。

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