盘点：2001—2019FDA批准的抗癌激酶小分子

　　激酶抑制剂分类

　　激酶(kinase)是一类重要的信号传递者，参与多种细胞活动，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录、分化等。对磷酸化酶激酶特性的开创性研究始于1950年，迄今为止，在人体中已确认了518种激酶和900多个编码具有激酶活性的蛋白质的基因。激酶药理和病理学证据表明，激酶是治疗多种疾病的理想药物靶点，多年来，选择性小分子激酶抑制剂作为一种重要的抗癌药，在临床用于治疗常见的恶性肿瘤，如乳腺癌、肺癌等，取得了较好的疗效。

　　根据结合模式的不同，激酶抑制剂可分为不可逆及可逆两大类。前者指化合物通过与Cys反应形成共价键结合在ATP结合位点上，从而阻断ATP位点，该过程具有不可逆转性。后者根据结合口袋区域及DFG基序构象的不同，可分为四种主要的不同亚型(图1B)。类型Ⅰ为ATP竞争性抑制剂，与活性形式激酶DFG基序上的Asp残基结合。类型Ⅱ抑制剂与非活性状态的激酶结合，其上DFG基序上的Asp残基朝向分子外侧。而类型Ⅲ的抑制剂在ATP附近别构位点上结合，但同ATP结合口袋没有相互作用。类型Ⅳ抑制剂在远离ATP结合位点的别构作用区域结合。还有些激酶抑制剂，如双底物类抑制剂，可以统一划分在类型Ⅴ里面，作用模式与上述四类有所不同。

　　图1. 激酶小分子结构和分类

　　2017—2019迎来爆发式发展

　　从2001年至2019年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了62款抗肿瘤小分子激酶抑制剂。

　　近19年内，抗癌激酶抑制剂取得了长足的发展。2001年，该领域迎来第一款药物—诺华的Imatinib获得FDA批准，用于治疗胃肠道间质瘤等疾病，拉开了抗癌激酶小分子的序幕。2001至2005年，该类药物平均每年获批1款，稳步发展。2007至2011年期间共批准9款，平均每年2款，速度有所增长。2012年该类药物批准数量达到一个小高峰，而后逐渐下降至2014年的3款。2015年批准7款。2017至2019年，该类药物迎来爆发式发展，共有25种新药获得审批。

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