深度解析！晚期癌症的基因组蓝图特征！

　　近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“The genomic landscape of advanced cancer”的综述文章中，来自麻省总医院的科学家们通过研究揭示了晚期癌症的基因组蓝图。尽管近些年来科学家们在癌症疗法研究上取得了很大的进展，但癌症转移、疗法耐受性等依然是引发全球癌症相关死亡的主要原因，这篇综述文章中，研究人员绘制出了晚期癌症和治疗后肿瘤的全面分子图谱，同时还将全基因组和转录组分析与癌症患者的临床预后进行了结合分析。

　　原发性肿瘤往往会携带不同的遗传驱动改变，其会促进癌细胞绕过宿主机体的细胞控制机制并不断生长，在过去10年里，对成千上万种原发性肿瘤进行外显子组和全基因组测序就能为研究者提供多种类型癌症中驱动突变的详细图谱，然而，目前研究人员并未深入研究诱导肿瘤复发和癌症扩散到其它器官中的遗传改变，这篇文章中，研究者Marra等人就对570名晚期癌症或转移性癌症患者进行研究，分析了其全基因组测序数据、转录组特性及疗法预后等信息。

　　转移性肿瘤的分子特征面临着独特的挑战，虽然原发性恶性肿瘤通常能通过手术移除，而且研究者还能对标本很容易地进行进一步地鉴定，但由于难以切除及对患者所带来的风险，临床上通常并不会切除转移病灶;为进行临床决策或研究而对转移性肿瘤进行取样需要进行细针活组织检查，这就需要仔细评估其风险和益处了;比如这种方法仅能捕捉肿瘤位点的少量细胞，这就限制了能够进行采样的肿瘤克隆，也限制了研究人员对肿瘤架构和微环境的理解。

　　此外，个人治疗暴露的独特历史(可以在类型和治疗时间上有很大差异)也会增加个体样本之间的异质性，即使对于相同类型的患者依然如此，从而就会对基因组事件、疗法和患者预后产生非常复杂的影响。为了解决这些问题，研究者对招募到POG570(Personalized Oncogenomics Program of British Columbia，不列颠哥伦比亚个性化肿瘤基因组学计划)计划中的570名患者的机体样本进行研究，该研究计划涵盖了25种组织学，其中就包括一些罕见的癌症类型，患者会接受多种抗癌药物进行治疗，包括内分泌疗法、化疗和免疫检查点抑制剂疗法等，此前的类似工作主要是使用基因组或外显子组测序进行，这些技术能作为识别特定基因突变的优秀工具，相比之下，目前的工作能对整个肿瘤基因组进行测序，定位作者研究非编码突变、结构变异和突变特征等。

　　全基因组分析则能为研究人员提供机会来帮助发现每个患者癌症中的遗传驱动突变，并帮助研究肿瘤队列中此类突变，目前该研究领域的一个突出问题就是，研究者并不确定是否癌症的转移性扩散或疗法耐受性时因影响特定基因或基因组区域的改变所引起。与此前研究结果一致的是，本队列研究中的驱动突变蓝图在很大程度上都能反映类似组织学的原发性肿瘤的相关情况，尽管研究者并未在转移性特定基因中发现普遍性的遗传驱动因素，但他们会在特定治疗的靶向基因中发现特殊的耐药性突变。

　　从原则上来讲，未来研究人员仍然有可能在较少研究的非编码领域和更大的肿瘤群中发现一些晚期的驱动因素，Marra和其同时的研究就支持了这一假设，即转移性过程或许在很大程度上是由表观遗传学改变所驱动的。与缺乏驱动突变相比，研究者在晚期和转移性肿瘤及原发性肿瘤中识别出了其突变的明显差异，相比来自基因检测盒和外显子组测序的有限信号而言，全基因组测序能够帮助研究者获得大量突变，这就能帮助发现驱动癌症的突变特征，这些突变特征或许也能作为细胞此前或持续暴露的诱变剂，比如烟草烟雾、紫外线和内源性APOBEC酶类等。当研究人员分析POG570队列中参与者的机体突变特征时，他们观察到了与原发性癌症相似的特征，同时他们还揭示了几个与疗法相关的特征性突变印记，并发现，随着长期暴露于铂类药物、他莫昔芬或放疗之中，特征性的突变数量会显著增加。

　　研究者还观察到，肿瘤中突变的总体数量与患者暴露于基因毒性治疗的时间有关，突变负担和基因组疤痕的增加或许是DNA损伤治疗的预期后果，然而，当肿瘤携带易于出错的聚合酶ζ(Pol ζ)或POLQ 基因的突变时，这种效应尤为明显，Pol ζ和POLQ 基因是DNA损伤修复通路中的重要组分。研究者还表示，诱变疗法还会使得癌细胞又机会在癌症基因中积累新的突变，从而获得选择性的适应度优势，后期研究者还需要在这一领域进行更为深入的研究，从而识别并预防疗法诱发的新型驱动子的出现。

　　利用匹配的基因组和转录组学技术，研究人员进一步分析了8组不同的免疫表型，其在很大程度上独立于肿瘤的组织学和转移部位，但却与肿瘤的生存直接相关;在这些数据的基础上，研究者发现，通过测定T细胞受体的多样性及肿瘤的突变负担，或许就能有效预测患者的治疗预后。旨在描述晚期和治疗后肿瘤的研究或许会面临一些共同的挑战，首先，从进入临床试验的晚期或转移性疾病患者身上获取原发性肿瘤标本极其困难，如果没有匹配的原始样本，研究者就不可能直接比较治疗前和治疗后的遗传和转录组学特征，以及单个患者疾病传播的轨迹。其次，晚期肿瘤往往具有固有的异质性，尤其是在使用不同药物或不同治疗疗程后，这就使得与特定疾病疗程和治疗相关的基因组改变和特征的识别变得相当复杂;第三，研究者对晚期癌症患者的基因组分析主要是在北半球进行的，因此大多数已经测序的肿瘤具有白种人的遗传背景，目前研究人员并不清楚这些研究的结果是否直接适用于来自其它或混合血统的癌症患者。

　　基于此前的研究结果，后期研究人员还将继续对晚期肿瘤进行研究，从事基因组研究的科学家们必须不断努力来增加其它祖先在类似项目中的代表性，从而确保所有癌症患者获益;由于研究人员才刚刚开始理解肿瘤在治疗压力下所经历的全球遗传改变，这一宝贵的资源或将有助于推动科学家们后期对晚期癌症生物学的理解，最重要的是，能够确定有效治疗晚期癌症的特殊靶点。(生物谷Bioon.com)

　　参考资料：

　　Rheinbay, E. The genomic landscape of advanced cancer. Nat Cancer 1, 372–373 (2020). doi：10.1038/s43018-020-0057-z

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