KRAS、TIGIT、CD47... 这些热门靶点最新进展你都知道吗？

　　近日，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在线上开幕。作为世界上最大规模的临床肿瘤学会议之一，ASCO年会是医药和生物技术公司发布创新疗法最新进展的地方。针对多个热门靶点的创新疗法的最新临床结果在ASCO会议上登台亮相。这些靶点包括创新免疫检查点抑制剂TIGIT，“别吃我”信号CD47，曾经的“不可成药”靶点KRAS，以及在血液癌症领域的新兴靶点B细胞成熟抗原(BCMA)。今天的这篇文章中，药明康德内容团队将盘点ASCO的最新进展。

　　罗氏TIGIT抗体2期临床结果积极

　　在以PD-1/PD-L1，CTLA-4为代表的第一代免疫检查点抑制剂获得成功之后，癌症免疫疗法研发的一个重要方向是寻找新一代免疫检查点抑制剂，能够与现有检查点抑制剂联用，进一步提高治疗癌症的效果。而TIGIT近年来成为受到业界关注的创新免疫检查点靶点。根据BioCentury的统计，目前至少有12项TIGIT靶向疗法研发项目进入临床开发阶段。其中，罗氏的抗TIGIT抗体tiragolumab无疑是大家关注的焦点。今年年初，罗氏宣布将这一候选疗法推入3期临床开发阶段，显示了对它的信心。

　　在ASCO年会上，罗氏公布了tiragolumab在2期临床试验CITYSCAPE中获得的结果。在作为一线疗法治疗PD-L1高表达(TPS>50%)转移性非小细胞肺癌患者时，tiragolumab与Tecentriq联用达到66%的客观缓解率，高于Tecentriq单药治疗(24%)。这一组合将患者疾病进展或死亡风险降低70%(HR=0.30， 95% CI，0.15-0.61)。治疗组中位PFS尚未达到，而Tecentriq单药组PFS为4.1个月。

　　吉利德科学抗CD47抗体1b期临床结果积极

　　吉利德科学(Gilead Sciences)公司日前收购了致力开发靶向CD47抗原的生物技术公司Forty Seven。在ASCO年会上，吉利德科学公司公布了抗CD47抗体magrolimab与阿扎胞苷联用，一线治疗高风险骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)患者时的1b期临床试验结果。

　　试验结果表明，在治疗高风险MDS患者(n=33)时，magrolimab组合疗法达到91%的客观缓解率(ORR)和42%的完全缓解率(CR)。在无法接受强力化疗的AML患者中(n=25)，这一组合疗法达到64%的ORR和56%的CR或完全缓解伴随不完全血液学缓解。中位缓解持续时间和中位总生存期在结果报告时都尚未达到。

　　安进公布KRAS G12C抑制剂AMG 510治疗多种实体瘤的临床试验结果

　　KRAS是人类肿瘤中最常见的突变之一，然而很久以来，它被认为是一个“不可成药”靶点。去年，直接靶向KRAS的药物开发获得突破，多家公司开发的KRAS G12C抑制剂进入临床开发阶段。安进(Amgen)公司的AMG 510是首个公布临床结果的KRAS G12C抑制剂，它在治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者时表现出积极的效果。在今年的ASCO年会上，安进公布了AMG 510在治疗携带KRAS G12C突变的结直肠癌和其它非NSCLC实体瘤患者时的效果。

　　试验结果表明，在治疗晚期结直肠癌患者(CRC)时，接受治疗剂量AMG 510的患者队列达到12%的ORR和80%的疾病控制率(DCR)。中位无进展生存期(PFS)为4.2个月，中位随访时间接近8个月时，中位总生存期尚未达到。这些患者属于非常难治的类型，其中69%的患者已经接受过3种以上前期疗法。

　　在治疗非NSCLC或CRC的实体瘤患者时，3名分别患有阑尾癌，黑色素瘤，和子宫内膜癌的患者获得部分缓解，8名可接受评估的胰腺癌患者中6名疾病稳定，其中3名的肿瘤负荷与基线相比减少30%。在总计19名可接受评估的患者中，13名出现肿瘤缩小。这些患者也都接受过多种前期疗法的治疗。

　　目前，AMG 510治疗NSCLC和CRC患者的2期临床试验已经完成患者注册，预计治疗NSCLC患者的2期临床试验将在今年获得结果。安进同时启动了6项1b期临床试验，检验基于AMG 510的不同组合疗法的疗效和安全性，该公司也已经启动3期验证性临床试验，进一步检验AMG 510治疗NSCLC患者的效果。

　　治疗KRAS突变结直肠癌患者，“first-in-class”疗法组合达到89%疾病控制率

　　靶向KRAS的策略并不只限于直接靶向KRAS突变体。Cardiff Oncology(原Trovagene)开发的onvansertib是一款第三代口服PLK1特异性抑制剂。PLK1在多种癌症类型中过度表达，而且研究表明PLK1与KRAS之间具有“合成致死”关系。就是说携带KRAS基因突变的肿瘤对PLK1抑制剂尤其敏感。通过靶向PLK1，onvansertib可以靶向所有常见的KRAS基因突变。

　　在1b/2期临床试验中，onvansertib与FOLFIRI和Avastin联用，作为2线疗法，治疗携带KRAS突变的转移性结直肠癌患者。这些患者曾经接受过FOLFIRI和Avastin构成的标准疗法的治疗。试验结果表明，onvansertib组合疗法在9名可评估的患者中达到89%的疾病控制率，其中4名患者获得客观缓解，4名患者疾病稳定。中位PFS超过6个月，6名患者仍然在接受治疗。

　　南京传奇/杨森BMCA CAR-T疗法更进一步，完全缓解率达到86%

　　BMCA是血液癌症领域最热门的靶点之一，仅在过去一年，针对这一靶点的细胞疗法数目就接近翻倍。在多款靶向BCMA的在研疗法中，由南京传奇和杨森(Janssen)公司联合开发的CAR-T疗法JNJ-4528无疑是表现卓越的一款细胞疗法。去年ASH年会上公布的初步临床结果表明，这一疗法在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的CARTITUDE-1临床试验中达到了100%的客观缓解率。

　　而今日公布的CARTITUDE-1最新临床数据更为优异，在维持客观缓解率100%的同时，在接受治疗的29名患者中，25名患者达到完全缓解。而在ASH年会时，只有20名患者达到完全缓解。这意味着随着时间的推移，接受JNJ-4528治疗的患者的缓解程度不断加深。这为给患者提供长久的深度缓解带来希望。

　　目前，这一疗法在名为CARTITUDE-2的3期临床试验中接受检验。

　　参考资料：

　　[1] Investigational Magrolimab in Combination With Azacitidine Demonstrates Durable Activity in Previously-Untreated Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia. Retrieved May 29, 2020, from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/5/investigational-magrolimab-in-combination-with-azacitidine-demonstrates-durable-activity-in-previously-untreated-myelodysplastic-syndrome-and-acute-my

　　[2] Amgen Presents New AMG 510 Clinical Data Across Multiple Solid Tumors During ASCO20 Virtual Scientific Program. Retrieved May 29, 2020, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2020/05/amgen-presents-new-amg-510-clinical-data-across-multiple-solid-tumors-during-asco20-virtual-scientific-program/

　　[3] Cardiff Oncology Data Continues to Demonstrate Efficacy of Onvansertib in Patients with KRAS-Mutated Metastatic Colorectal Cancer Presented at ASCO. Retrieved May 29, 2020, from https://cardiffoncology.investorroom.com/2020-05-29-Cardiff-Oncology-Data-Continues-to-Demonstrate-Efficacy-of-Onvansertib-in-Patients-with-KRAS-Mutated-Metastatic-Colorectal-Cancer-Presented-at-ASCO

　　[4] Asco 2020 – J&J sees multiple myeloma responses deepen. https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/asco-2020-jj-sees-multiple-myeloma-responses-deepen

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