FDA重磅批准雷莫卢单抗联合厄洛替尼一线适应症！EGFR进入联合升级时代

　　5.30，美国FDA正式批准雷莫芦单抗（一种抗血管生成药物）联合厄洛替尼作为携带EGFR19外显子缺失或外显子21突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。基于全球III期临床研究RELAY试验(NCT02411448)，雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者，PFS达到19.7个月，史上最长，相比厄洛替尼对照组，显示了7个月的无进展生存期(PFS)获益。比目前最好的单药泰瑞沙的一线PFS还要长，单药潜力挖尽，外挂来助力！EGFR的单药、联合混战时代开启！

　　RELAY研究解读

　　研究设计

　　RELAY研究纳入了449例EGFR19外显子缺失或外显子21突变的非小细胞肺癌IV期患者，ECOG评分状态为0或1，没有中枢神经系统转移。患者在两臂之间的中位年龄为65岁（范围为56-71），63%的参与者是女性。参与者主要是亚洲人（77%)，61%从不吸烟，ECOG表现状态为0（53%）。大多数患者在基线时患有IV期疾病（86%)和19外显子缺失(54%）。患者按照1：1随机分组接受150mg雷莫芦单抗+厄洛替尼联合治疗或厄洛替尼联合安慰剂治疗。主要的研究终点为通过调查人员评估治疗意向人群的PFS。

　　研究结果

　　1.主要研究终点PFS

　　在中位随访时间20.7个月后，雷莫芦单抗+厄洛替尼方案的PFS达到19.4个月，而厄洛替尼单药组只有12.4个月，下调了41%的疾病进展风险，HR0·59[95%CI0·46–0·76],p<0·0001，具有明显统计学差异。1年的PFS率为71.9%：50.7%。

　　亚组分析显示，无论患者的基线状态如何，雷莫卢单抗联合厄洛替尼组均有获益趋势。19DEL和L858R患者组均有明确获益。

　　2.有效率ORR和疗效持续时间DOR

　　在有效率上，两组的ORR相似，联合组为76%，厄洛替尼单药组的为75%；DCR分别为95%和96%。雷莫芦单抗和厄洛替尼的中位DOR为18个月，对比之下，厄洛替尼单药组的中位DOR仅为11.1个月。(HR,0.62;95%CI,0.48-0.81;P=.0003)。

　　3.总生存OS

　　在数据截止时，总体生存数据尚未成熟。汇报的中期OS分期显示，HR值0.83，下降了17%的死亡风险。1年的OS率为93%：94%；2年OS为83%：79%。

　　4.安全性

　　两组3级以上的不良反应发生率分别为72%：54%。最常见的3级以上的治疗紧急不良事件为高血压、皮疹、ALT增加。

　　雷莫卢单抗联合厄洛替尼创史上最高PFS！有望挑战1+3或3+X

　　RELAY研究的成功，促成了雷莫卢单抗联合厄洛替尼的FDA获批，也为EGFR突变肺癌提供了新的PFS历史告诉。数据统计显示，即使相较于目前一线数据最好的三代药物奥希替尼，PFS数据也只能达到18.9个月（FLAURA研究）。同时研究者还对RELAY研究中使用联合方案耐药患者进行了基因检测分析，结果显示厄洛替尼联合或者不联合，两组T790M突变的发生率基本一致，也就是说两组患者在治疗失败后使用第三代靶向药物的机会是一样的。那从PFS加成角度上来说，雷莫卢单抗+厄洛替尼（19.4个月PFS）耐药后，序贯奥希替尼的11个月二线PFS，要明显高于目前的1+3序贯或直接的3+X。有望打破目前的EGFR治疗的理念框架！

　　NEJ026的失败，敲响警钟，联合治疗的PFS获益未必能转化为OS获益！联合方案地位需长远看

　　在刚刚结束的2020ASCO大会上，公布了厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的NEJ026研究的OS结果。该研究同样采用头对头比较，探讨了联合方案对比单药TKI的疗效。在2019年ESMO大会上，主要研究终点PFS达到统计学差异，16.9个月对比厄洛替尼单药组为13.3个月（HR=0.605,95%CI0.417～0.877；P=0.01573）,联合治疗组降低40%的疾病进展风险，具有显著的统计学差异。给了我们无限的希望。

　　但是此次ASCO结果公布了OS结果，贝伐单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼的中位OS分别是50.7:46.2月，HR1.007，P=0.973。无获益趋势，非常的可惜。PFS的绝对优势并没有延伸到OS趋势上。EGFR突变患者的生存时间并没有因为方案加成带来初期耐药时间的延长而得到提升，问题在哪？有待分析。

　　而回看RELAY研究的中期OS数据，HR值0.83，下降了17%的死亡风险。1年的OS率为93%：94%；2年OS为83%：79%。有提升趋势但是似乎也并不明显，未来会不会重蹈OS无提升的老路，让人心忧。静待OS结果的出炉。

　　联合方案的出现，给了我们新的PFS高度，也给我们新的命题，EGFR，到底该如何排兵布阵，联合开始，序贯3代，还是2+3,1+3，还是直接3代，3代是否也会出现联合加成，未来OS的突破出现在哪个研究中，想想都是令人憧憬的。医药进步，最终造福患者朋友们，愿EGFR的OS长长久久，早日提升！

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