FDA批准了8种肺癌新药新方案

　　过去的5月份，肺癌领域的“药事”不断。

　　全球首个双免疫方案获批，肺癌患者彻底告别化疗的日子真的不远了；多个新兴靶点靶向药扎堆上市，更多肺癌患者有靶向药可用了；此外，肺癌药的“前浪”们也频频传出新闻，风头一点不输新药。

　　肺癌领域的治疗进展那么快，再不了解你就out啦！

　　首个双免疫一线方案获批，告别化疗指日可待！

　　2020年5月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了“纳武利尤单抗+伊匹单抗”(O+Y)联合用于PD-L1表达≥1%且EGFR或ALK阴性的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

　　这是首个且唯一一个目前获批的肿瘤免疫治疗药物组合。纳武利尤单抗作用于PD-1，能帮助T细胞发现和杀伤肿瘤细胞；伊匹单抗作用于CTLA-4，可以刺激T细胞的活化和增殖。因此，两种药物组合具有潜在的协同作用机制，发挥更强大的免疫治疗疗效。

　　此次获批基于CHECKMATE-227试验的研究数据，试验组(396名)患者接受“纳武利尤单抗+伊匹单抗”治疗，对照组(397名)患者接受“含铂两药化疗”。

　　结果显示，使用双免疫治疗的患者不论从疾病控制还是总生存时间，都要明显好于使用化疗的患者。尤其是持续缓解时间，延长了将近1年半，极大提高患者的生存质量。

　　总生存时间(OS)：试验组为17.1个月，对照组为14.9个月；

　　无进展生存期(PFS)：试验组为5.1个月，对照组为5.6个月；

　　客观缓解率(ORR)：试验组为36%，对照组为30%；

　　持续缓解时间(DOR)：23.2个月，对照组为6.2个月。

　　因为副作用显著，化疗一直被人诟病。双免疫方案的获批打破了“化疗联合免疫”方案独步天下的局面，肺癌患者告别化疗的日子真的不远了。

　　并且，双免疫疗法中伊匹单抗采用低剂量，使得联合毒性进一步降低，提高患者的生存质量。

　　多个靶向药扎堆上市，更多患者有药可用！

　　随着精准医学概念的提出，个体化的靶向治疗深入人心。有什么驱动基因，就用什么靶向药。

　　然而，很多肺癌患者存在一些罕见的基因突变，这些基因突变在过去没有针对性的靶向药可用。现在，这一状况有了很大改善！

　　1、首个HER2抑制剂——EnHertu疾病控制率达90.5%

　　2020年5月18日，美国FDA授予Enhertu突破性疗法认定，用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的HER2突变的转移性非小细胞肺癌患者。HER2基因阳性的肺癌患者迎来首个精准靶向药！

　　HER2突变在乳腺癌中更为常见，在非小细胞肺癌中的异常表现为扩增、过表达和突变3种形式。针对HER2的靶向药挽救了HER2突变乳腺癌患者的生命，然而一直以来，均未有针对肺癌HER2突变的药物获批。

　　Enhertu是一种抗体偶联药物(ADC)，由两部分组成，一部分是靶向HER2的抗体曲妥珠单抗，选择性地与表达HER2的癌细胞结合，精准定位到癌细胞；另一部分是细胞毒抑制剂可以抑制DNA复制，从而杀死癌细胞。

　　既能发挥靶向作用，又能发挥化学杀伤作用，可谓一举两得。

　　此前，Enhertu就已获批用于HER2阳性乳腺癌的治疗。此次突破性疗法的认定是基于正在进行的II期DESTINY-Lung01试验和已完成的I期试验的数据。

　　DESTINY-Lung01试验中，Enhertu在治疗既往接受过一种或多种系统治疗，出现疾病进展的HER2突变型不可切除和/或转移性非鳞非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达61.9%，疾病控制率达90.5%，中位无进展生存期达14.0个月。

　　2、MET抑制剂——卡马替尼在初治患者中客观缓解率达到68%

　　2020年5月6日，FDA加速批准卡马替尼(Capmatinib)用于携带MET14外显子跳跃突变的转移性非小细胞肺癌患者。

　　MET14外显子跳跃突变在肺腺癌中发生率约为3%，肺鳞癌中约为2%，发生率并不算高。然而，在合并其他驱动基因的融合突变中，MET14外显子跳跃突变的发生率高达15%~21%。因此，MET14外显跳跃突变是导致许多肿瘤药物耐药的原因。

　　此外，在肺肉瘤样癌中，MET14外显子跳跃突变高达32%。

　　此次获批基于GEOMETRYmono-1试验的研究数据，结果显示：

　　在28名未接受过治疗的患者中，客观缓解率为68%，持续缓解时间为12.6个月。

　　在69名先前接受过治疗的患者中，客观缓解率为41%，持续缓解时间为9.7个月。

　　3、RET抑制剂——Selpercatinib持续缓解时间超过6个月

　　2020年5月8日，FDA加速批准Selpercatinib用于RET融合基因阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

　　在中国肺癌患者中，RET基因融合突变率较低，仅1~2%，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。

　　长期以来，由于缺乏特异性的RET靶向药，携带RET突变的患者主要通过化疗或者多靶点的靶向药治疗，疗效差且副作用较大。Selpercatinib是第一个批准专门用于治疗携带RET突变的癌症患者的精准疗法。

　　LIBRETTO-001试验在105例先前接受过铂类化疗的RET融合基因阳性的非小细胞肺癌患者中进行了疗效评估，结果显示：

　　客观缓解率为64％，在获得持续缓解的患者中有81%的患者持续缓解时间超过6个月。

　　在39名从未接受过系统性治疗的患者中，客观缓解率为85％，在获得缓解的患者中有58%的患者持续缓解时间超过6个月。

　　“老药”新用法，带来新突破

　　1、术后辅助治疗使用奥希替尼最高可降低83%的死亡风险

　　2020年5月29日，阿斯利康公司宣布，ADAURAIII期临床研究显示，针对IB，II和IIIA期EGFR阳性的非小细胞肺癌且经完整肿瘤切除术的患者，奥希替尼作为辅助治疗手段可以显著改善无疾病生存期。

　　在II和IIIA期患者中，手术之后使用奥希替尼作为辅助治疗减少了83%的疾病复发或死亡风险；

　　在IB到IIIA期患者中，奥希替尼辅助治疗可以降低79%的疾病复发或死亡风险。

　　两年时，奥希替尼治疗组中89%的患者依然存活并且无疾病生存，而安慰剂组中该比例只有53%。

　　目前，奥希替尼已经在全球包括美国、日本、中国、欧洲和其它国家获批用于局部晚期或转移性的EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者的一线治疗。

　　这一试验有望使接受手术治疗的早期肺癌患者也能使用靶向药物，降低术后复发风险。

　　2、布加替尼获批一线

　　2020年5月22日，FDA批准了布加替尼(Brigatinib)用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

　　ALK基因融合突变有“钻石突变”之称，顾名思义，靶向治疗有效率高，有效时间长。截止目前，全球共有5种ALK靶向药上市，包括克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼和劳拉替尼。

　　布加替尼是第二代ALK靶向药，也是EGFR、ALK双靶点药物，除了能有效抑制ALK基因突变，其与西妥昔单抗联用有望克服奥希替尼的耐药难题。

　　ALTA试验中，布加替尼组的中位无进展生存期为24个月，克唑替尼组为11个月；布加替尼组的客观缓解率为74%，克唑替尼组为62%。

　　此前，布加替尼已在包括美国、加拿大和欧盟在内的40多个国家/地区获批用于克唑替尼治疗后不耐受或病情仍进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者。期待布加替尼早日在中国上市！

　　3、阿替利珠单抗(T药)单药获批一线治疗

　　2020年5月18日，FDA批准阿替利珠单抗(Atezolizumab、T药)用于PD-L1高表达且EGFR/ALK阴性的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

　　IMpower110研究共入组了572名初治患者，结果显示，在PD-L1高表达患者中，阿替利珠单抗单药治疗显著优于化疗。

　　总生存期：阿替利珠单抗组为20.2个月，化疗组为13.1个月。

　　无进展生存期：阿替利珠单抗组为8.1个月，化疗组为5.0个月。

　　客观缓解率：阿替利珠单抗组为38％，化疗组为29％。

　　4、帕博利珠单抗(K药)新增6周给药方案

　　2020年4月28日，FDA加速批准帕博利珠单抗(K药)的一个新的给药方案(400mg每6周一次)，适用于目前所有获批的适应症。此前的给药方案为200mg，每3周一次。

　　新的给药方案延长了给药间隔，可以减少患者往医院跑的次数，减轻患者和家属的负担，提高依从性。

　　5、厄洛替尼联合雷莫卢单抗

　　5月29日，FDA正式批准雷莫芦单抗联合厄洛替尼作为携带EGFR19外显子缺失或21外显子突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。

　　基于RELAY试验的结果，雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，中位无进展生存期达到19.7个月，而对照组仅为12.4个月。在客观缓解率方面，两组的结果相似，联合组为76%，对照组为75%。

　　总结

　　在精准医疗持续推进的今天，已经有60%~70%的患者可以实现精准的分子分型。检测技术的发展进一步推动了个体化靶向治疗的不断进步。未来，还会有更多新兴靶点的靶向药出现，更多患者将有靶向药可用。

　　联合治疗也是肺癌治疗的一大趋势。靶向药虽好，但一段时间后就会耐药，联合方案正是为了改善这一问题。其中，抗血管生成药物和靶向药的联合已经被证实可以极大改善无进展生存期。

　　双免疫联合方案相比免疫联合化疗方案，既克服了免疫单药效用不足的问题，也避免了化疗的不良反应。

　　除去个体化治疗和联合方案，肺癌药的“前浪”们也在不断开疆扩土，从二线到一线，再从一线往术前辅助治疗的方向进展，且都取得了不错的结果。

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