罗氏、吉利德科学等青睐 TIGIT为何成为癌症免疫新兴靶点

　　自从以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂成为癌症治疗的生力军以来，研发人员一直在寻找新一代免疫检查点抑制剂与PD-1/PD-L1联手，提高癌症免疫疗法的效果。近来名为TIGIT的免疫检查点蛋白成为癌症免疫疗法研发领域的热点之一。在上周结束的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，罗氏(Roche)公布了它开发的TIGIT单克隆抗体tiragolumab的2期临床试验结果，吸引了不少参会者的目光。而近日，吉利德科学(Gilead Sciences)公司与Arcus Biosciences公司达成数十亿美元的研发合作，其中一个合作研发项目就是名为AB154的抗TIGIT抗体。

　　那么TIGIT到底是什么?为什么在众多免疫检查点蛋白中它能够脱颖而出，成为业界关注的热点?目前TIGIT研发管线中又有哪些在研疗法?今天药明康德内容团队将结合公开资料，介绍这一新兴癌症免疫疗法靶点。

　　TIGIT是什么?

　　TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)。它是一种抑制性受体，在多种类型的T细胞表面表达。T细胞表面表达着许多种不同的激活性受体和抑制性受体，这些受体经常两两配对，对T细胞的活性进行微调。TIGIT和激活性受体CD226是一对，它们的共同配体是PVR(CD155)。TIGIT通过与CD226竞争和PVR的结合，扰乱CD226的激活等机制，抑制T细胞的激活。TIGIT在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达。

　　目前研发管线中的检查点蛋白靶点有很多，包括OX40、TIM-3、LAG-3等等，那么为什么TIGIT成为业界关注的热点?今年年初罗氏宣布将TIGIT抗体tiragolumab推入3期临床开发阶段，显示了该公司对这一在研疗法的信心。而在ASCO年会期间，该公司的高管也介绍了聚焦于TIGIT开发下一代免疫检查点抑制剂的原因。

　　罗氏为什么选择TIGIT?

　　罗氏的选择还要从对免疫检查点抑制剂的作用机制谈起。提到免疫检查点抑制剂的作用机制，了解癌症免疫疗法的读者可能并不陌生。过去的理论认为，肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白，通过与T细胞表面表达的PD-1受体的结合，抑制T细胞的激活并且导致T细胞的耗竭。通过使用PD-1/PD-L1抗体阻断这一相互作用，可以让T细胞重新焕发青春。

　　而最新研究表明，除了在肿瘤中起作用以外，免疫检查点在生成成熟T细胞的过程中也起到重要作用。在淋巴结等淋巴组织中，初始T细胞(na?ve T cell)在抗原呈递细胞的刺激下，复制并活化成为效应T细胞。PD-L1在这一过程中也起到调控作用。免疫检查点抑制剂能够提高记忆T细胞(memory T cells)的生成数目。而这些细胞具有干细胞的特征，它们不但可以不断增殖，而且是分化为效应T细胞的主力

　　而进一步研究表明，PD-1和TIGIT在这些具有干细胞特征的记忆T细胞中都有表达。而像LAG-3，TIM-3等其它检查点蛋白并没有在这些细胞中表达。因此，罗氏认为，同时靶向PD-L1和TIGIT，在逆转传统的T细胞耗竭以外，还可以增加具有干细胞特征的记忆T细胞的数目。从而产生更多的效应T细胞，达到更好的杀伤肿瘤的效果。

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