双特性抗体的治愈奇迹

　　5月28日，Science杂志报道一位名叫Amy Boland的淋巴瘤患者的抗癌故事。Amy Boland与淋巴瘤对抗多年，还曾接受过CAR-T疗法，但是仍出现复发，最终在接受了双特异性抗体治疗后，淋巴瘤消失了，直到现在也没有复发。

　　图片来源：Science

　　Boland在12年前注意到自己腋下出现肿块，之后被告知患了淋巴系统癌症。她在此后的治疗中经历了病情多次反复，常规化疗帮助她缩小了淋巴瘤肿瘤，但肿瘤随后又卷土重来。而骨髓移植、免疫检查点抑制剂等一系列疗法，要么失败了，要么只是暂时缓解了她的症状。在最近的一次CAR-T疗法尝试中，医生们采集了她的T细胞并进行体外设计，以使它们更有针对性地杀死Boland的癌细胞。在将这些设计过的T细胞回输到她的体内后，癌症消失了，但两年后又复发了。

　　Amy Boland(图片来源：Science/MARY BOLAND)

　　“似乎没有什么疗法能真正对她起作用”，宾夕法尼亚大学的肿瘤学家Stephen Schuster说。

　　2018年10月，Boland加入了一项临床试验，尝试另一种利用她的免疫系统来杀死肿瘤细胞的方法。这项由Schuster参与主导的临床试验主要是测试一种双特异性抗体药物mosunetuzumab(罗氏的CD3×CD20双抗)的疗效。mosunetuzumab通过“分子绳”结构一边结合天然T细胞，一边结合淋巴瘤细胞，从而将这对“天敌”拉在了一起，发挥免疫细胞的靶向攻击作用。

　　就像早些时候接受CAR-T疗法一样，Boland在初始注射药物后会感到不适，得在医院里呆几个晚上，但这种抗体很快缓解了她的病情。一直到今天，在停药 mosunetuzumab一年多后，60岁的Boland似乎远离了癌症，过着正常的生活。

　　“我感觉很好，真的非常感激”，Boland说。

　　Boland参与的这项临床试验也在2019年12月成为了头条新闻。在2019年美国血液学会(ASH)年会上，Schuster报告称：在124例接受其他疗法失败的患者中，46例疾病进展的非霍奇金淋巴瘤患者在注射了mosunetuzumab之后肿瘤缩小 。在同一个会议上，另一项小型临床试验数据表明，双特异性抗体对另一种血液癌症多发性骨髓瘤也同样有效。

　　抗体协会的执行主任Janice Reichert表示：“针对癌症的双特异性抗体已成为超级热门”。

　　几十年来，科学家们一直致力于研究双特异性抗体类抗癌药物，第一次取得临床成功是在12年前，这一结果在一段时间内快速推动了这一领域的发展，之所以没有CAR-T疗法率先引起轰动的部分原因在于双抗分子的设计和生产具有挑战性。不过，生物技术公司现在已经能使这些双抗类大分子药物更加安全和有效，这些抗体正在数十项临床试验中进行测试，期望它们能与CAR-T疗法竞争或超越CAR-T疗法。

　　约翰霍普金斯大学医学血液学家Robert Brodsky说：“如果双特异性抗体能像CAR-T细胞那样发挥作用，这将是一个巨大的进步和根本性改变”。双特异性抗体的一个主要优点是它们可以预先批量生产。相比之下，CAR-T疗法需要给每个癌症患者个性化制备CAR-T细胞。这一过程代价高昂，而且对一些重病患者来说，花费的时间太长。

　　不过，对于某些血液癌症，双特异性抗体并不能给患者带来类似CAR-T疗法中所观察到的长期缓解。正如CAR-T疗法所发生的那样，一些患者在测试双特异性抗体的试验中死亡，可能是由于药物引发了过度免疫反应。而双特异性抗体对实体瘤(如结肠癌和肺癌)的治疗效果可能不如像对血液肿瘤和淋巴肿瘤那样有效，CAR-T细胞也有同样的缺陷。

　　“抗体领域存在很多众所周知的问题。但这也是一个快速发展的领域，很多真正聪明的人都在致力于此。”罗氏子公司Genentech的抗体研究人员Paul Carter说道。

　　单克隆抗体作为一种癌症治疗方法有着悠久的历史。这种Y形蛋白与病毒、细菌或其它微生物上的抗原结合后能够可以直接破坏和清除病原体，也可以向免疫系统发出攻击病原体的信号。研究人员首先通过复制一种可以附着在肿瘤细胞特定抗原上的特异性抗体来学习利用这种天然系统，这标志人们发现了肿瘤细胞可以被免疫系统的非T细胞成分杀灭的方法。一些最有效、最畅销的抗癌药物就是这样的单克隆抗体，包括乳腺癌药物赫赛汀(曲妥珠单抗)。

　　较新的抗癌策略利用了T细胞。对人体来说，肿瘤细胞可以表现出足够的外源性，有时能训练T细胞去攻击它们。CAR-T细胞是为T细胞装载了一个可以靶向癌细胞抗原的受体，从而实现更强大的应答。检查点抑制剂是一类解除T细胞抑制状态的药物，也能激活T细胞攻击肿瘤细胞。

　　双特异性抗体提供了利用T细胞的第3种方法。在20世纪80年代中期，研究人员开始设计有两个tips的抗体，一个与肿瘤细胞抗原结合，另一个与T细胞表面的CD3蛋白相匹配。这个想法是直接将T细胞与肿瘤细胞联系起来，从而跳过了T细胞学习攻击癌症的必要步骤。1985年，Nature杂志上的两篇报道称这种双特异性抗体可以破坏培养皿中的癌细胞并能缩小小鼠体内的肿瘤，这无疑激发了该领域的研究热情。

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