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西妥昔单抗在头颈癌的探索前行

发表时间:2020-06-08 22:43:00

  头颈癌是我国第六大常见癌症类型,死亡率居于恶性肿瘤前7位。与我们熟知的肺癌、肝癌等不同的是,头颈癌病变部位特殊,缺乏特异症状,因此早期难以发现,多数患者首次确诊时已经属于晚期阶段。鳞癌是头颈癌的主要组织学类型。


  肿瘤的个体化诊疗时代,很多癌种在靶向及免疫治疗上探索前行,而头颈癌也不例外。既往研究表明,表皮生长因子受体(EGFR)高表达与肿瘤增殖和转移密切相关,同时可对常规治疗产生耐药,导致不良预后。EGFR成为头颈部鳞癌重要的预后因素和治疗靶点。


  而谈到EGFR靶点,我们就不得不提及起西妥昔单抗(爱必妥)。为什么呢?这当然归功于西妥昔单抗对晚期头颈肿瘤的疗效。今天,小编就带大家梳理一下头颈部鳞癌中,西妥昔单抗的发展历程。


  1、从欧洲人群标准治疗到中国人群的改良方案:EXTREME到CHANGE-2


  多项研究验证了西妥昔单抗联合治疗对复发或转移性头颈部鳞癌(R/MSCCHN)治疗的效果[1-3],其中最具代表性的,就是EXTREME和CHANGE-2研究。


  EXTREME研究确立了西妥昔单抗在头颈部鳞癌的疗效。该研究将442例R/MSCCHN患者随机分成两组——1)仅化疗(铂类+5-FU);2)西妥昔单抗+化疗(铂类+5-FU)。结果表明,加用西妥昔单抗者总生存(OS)延长近3个月(10.1月vs7.4个月),无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)也有显著改善(图1)[2]。这表明西妥昔单抗联合化疗打破了传统单纯化疗的治疗瓶颈。自此,西妥昔单抗在全球获批R/MSCCHN一线适应症,并且获得美国NCCN、欧洲ESMO等国外指南的一致推荐。


  可是,EXTREME研究纳入的是高加索人群,而西方人群和亚洲人群存在种族差异,在头颈癌的发病机制和药物代谢方面可能有所不同。那么问题来了,西方人群的研究结果会适用于中国人群吗?


  CHANGE-2研究圆满地回答了这一问题。鉴于中国人群对大剂量顺铂和5-Fu的耐受性不佳,该研究在EXTREME基础上进行了优化改良,调低药物剂量后观察治疗结果。令人欣喜的事情出现了,剂量虽调低但疗效依然显著!加用西妥昔单抗组,OS、PFS、ORR分别为11.1月(对照组8.9月,HR=0.69)、5.5月(对照组4.2月,HR=0.57)、50%(对照组26%)[3]。这表明中国人群中,西妥昔单抗联合化疗方案的有效率更高!CHANGE-2首次验证了西妥昔单抗在中国R/MSCCHN患者中的有效性,奠定了西妥昔单抗在CSCO头颈癌诊疗指南中复发/转移一线中的标准治疗的地位。


  2、朝着高效低毒前进,更灵活化疗方案组合:紫杉类药物联合,更少化疗药物治疗周期,更低副反应


  西妥昔单抗+化疗(铂类+5-FU)虽被确立为晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案,但存在问题是,化疗周期长,毒副反应对多数患者虽能耐受,但却常见。随后的探索发现,西妥昔单抗+顺铂+多西紫杉醇的方案也有很好的疗效,而紫杉醇化疗周期相对更少,因此研究者考虑,能否将方案中的5-FU用紫杉醇代替呢?这就是TPExtreme和EXTREME的对决:1)EXTREME(西妥昔单抗+顺铂+5-FU)组,患者接受6周期化疗及西妥昔单抗治疗,随后西妥昔单抗每周维持;2)TPEx(西妥昔单抗+顺铂+多西紫杉醇)组,患者仅接受4周期化疗及西妥昔单抗,随后西妥昔单抗每2周一次维持。研究结果确实没有令我们失望,TPEx和EXTREME组的中位OS分别为14.5月和13.4月(图2)[4]。相比EXTREME方案,TPEx的优势很明显:患者可以少接受两程化疗,且后续治疗频率优化为每两周一次的西妥昔单抗治疗,更加便捷。安全性方面,TPEx应用后发生4~5级不良事件的比例降低,接受TPEx方案治疗的患者出现4级不良事件的比例为30%,5级不良事件的比例为6%,而EXTREME方案的4级不良事件比例为44%,5级不良事件比例为7%,均高于TPEx方案。因此,TPEx方案能使患者生活质量得到更好的保障(图3)[4]。


  3、老年人群的优化治疗:ELAN-FIT研究,卡铂+5-FU联合西妥昔单抗


  肿瘤治疗中,老年患者因其特殊的生理状态,往往需要特别关注,如何平衡获益/风险是其治疗的重要考量。那么EXTREME方案在这一群体中如何优化呢?


  ELAN-FIT研究表明,对70岁以上R/MHNSCC患者,接受基于卡铂的EXTREME优化方案(西妥昔单抗+卡铂+5-FU),能够获得与年轻患者相近的临床获益:治疗12周时,ORR可达40%,中位OS和PFS分别为14.7月和7.2月(图4);仅有不到25例(约30%)患者出现导致西妥昔单抗停用的4~5级不良事件[5]。这提示对老年患者群体,EXTREME效力丝毫不减!


  4、真实世界研究vs随机对照研究,患者需要的是真正可实现的临床获益


  一个药物是否能上市,确实需要基于严谨设计的随机对照临床研究(RCT)。但凡事都有两面性,设计太过严谨,必然使入排标准苛刻至极,使临床研究的结果难以反映真实临床应用的情况。怎么办呢?当然是在临床实践中再次观察,这就是真实世界研究(RWE)。如果RWE能验证RCT的结果,那就能很好说明某种治疗的真正临床价值了。


  令人欣慰的是,西妥昔单抗+化疗的RWE结果与RCT是非常相近的(图5)。在我们临床实践中应用时,该方案中位OS可达接近1年,中位PFS在半年左右,这充分印证了RCT结果,“接地气地”告诉我们,西妥昔单抗+化疗用于R/MSCCHN临床实践能为患者带来明显生存获益。


  5、Chemo-free的探索,西妥昔单抗+免疫,1+1>2


  西妥昔单抗在联合方案中的优势,使我们联想到目前“如火如荼”进行的免疫治疗,二者强强联合,是否能解决免疫单药客观有效率低而进展率高的弊端,并达到预期的绝佳效果呢?目前研究在R/MSCCHN中评估了西妥昔单抗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗的疗效。


  对铂类耐药或不能接受化疗的患者,帕博利珠单抗+西妥昔单抗治疗的ORR、中位PFS、中位OS分别为45%、8.2月、18.4月(图6),且疗效持久(达14.9月)[6]。联合治疗的毒副反应可接受。这些结果初步表明西妥昔单抗联合免疫治疗的可行性,也标志着R/MSCCHN治疗“Chemo-free”时代的到来!当然,这是初步结果,目前还有很多相关研究在进行中,值得我们期待。


  6、小结和展望


  我国作为头颈癌发病大国,在过去很长的一段时间里,头颈部鳞癌一线治疗仅有化疗这个唯一的选择。随着西妥昔单抗在头颈癌中一直探索前行,其治疗方案也不断以患者为中心进行优化改良。西妥昔单抗与化疗联合使用,以及与免疫治疗的联合应用于一线R/MSCCHN的治疗数据,也提示其在SCCHN治疗中牢不可破的基石地位。这些先进的治疗手段不断涌现,不断给头颈鳞癌患者带来新的曙光和新的希望。西妥昔单抗已在我国获批一线治疗复发/转移性头颈部鳞癌,其临床应用有望和晚期转移性结直肠癌一样广泛,从而使中国患者接受西妥昔单抗的比例大幅增加,提高中国晚期头颈部鳞癌治疗的整体水平,使患者生存时间和质量都得到显著改善。期盼西妥昔单抗一线治疗复发/转移性头颈部鳞癌适应症尽快纳入医保目录,让更多的R/MSCCHN患者获益!


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