液体活检技术助力不可切除的局部晚期肺癌免疫巩固治疗效果

　　肺癌是高发病率高死亡率的恶性肿瘤，患者中的80%-85%是非小细胞肺癌（NSCLC），而约三分之一的NSCLC患者在初次确诊时即为III期（又称局部晚期）。其中，不可手术切除的III期肺癌大约占局部晚期肺癌的20-30%，多年以来，不可手术切除的III期肺癌的标准治疗方案为同步放化疗。然而，接受该方案的患者中位无进展生存期（PFS）仅为8-10个月，5年生存率仅有15%，他们很快都将面临复发进展，疾病滑入晚期的困境。直到PACIFIC研究横空出世，改变不可切除III期肺癌的治疗格局。

　　1、PACIFIC研究捷报频传，重塑不可切除III期肺癌治疗格局

　　随机双盲III期临床试验PACIFIC研究从2014年启动，针对不可手术切除的，接受过同步放化疗疾病处于无进展期的III期NSCLC患者，研究目的是验证免疫药物巩固治疗的疗效。试验组患者接受PD-L1抗体度伐利尤单抗治疗，PACIFIC先后三次正式公布数据进展（图1）。

　　中位无疾病进展生存期（PFS）为16.8个月，比对照组多了11.2个月，获益显著；

　　三年总生存率（OS）高达57%，对照组中位OS为29.1月,试验组中位OS尚未达到，预期5年生存率将超过50%；

　　降低了III期不可切NSCLC患者近32%的死亡风险。

　　基于PACIFIC研究的优异结果，2018年2月16日，FDA批准度伐利尤单抗上市，用于治疗III期不可切除，接受同步放化疗后无进展的NSCLC患者。上市后，多项权威诊疗指南（NCCN、CSCO指南）均将度伐利尤单抗按1A类证据强烈推荐。同步放化疗+度伐利尤单抗巩固治疗成为III期不可切除NSCLC治疗的金标准。

　　2、PACIFIC研究亚组数据引发精准治疗的思考

　　回望PACIFIC研究的OS结果（图2），可以得出2个结论：第一,采用度伐利尤单抗巩固治疗的患者一年,两年,三年期的生存率均高于对照组,三年总生存率达到57%。换言之，免疫治疗对43%的病人无效，对于这部分患者而言,意味着经济和精神的双重打击；第二,对照组数据其实也不错,三年生存率也高达43.5%，而根据RTOG0617临床研究，单纯采用同步放化疗的患者长期随访结果显示五年生存率也能达到32%。也就是说，有接近1/3的病人可以获得五年生存。

　　表1PACIFIC研究总生存率亚组分析森林图

　　进一步分析PACIFIC总生存率亚组数据（表1），根据年龄、性别、突变状况等因素分成13个亚组，各组均从度伐利尤单抗治疗中获益明显，但PD-L1组情况特殊，PD-L1表达<1%的一组，免疫治疗惜败于同步放化疗。虽然PACIFIC研究招募患者入组的条件并非依据PD-L1水平，但结果显示，患者的PD-L1表达越高，效果越好，因此PD-L1表达有可能是免疫治疗效果的预测指标，也就是说，如果患者的PD-L1表达小于1%，想从免疫巩固治疗中获益的可能性就比较小了。

　　免疫巩固治疗显著提高了局部晚期肺癌患者的生存率，但同时也存在过度治疗和治疗无效的情况。那么，如何精准筛选最可能从免疫巩固治疗方案获益的患者，并且监测其治疗效果？寻找合适的生物标记物，使免疫治疗的效益最大化，减少无效或过度治疗，是医患双方都需要思考的问题。

　　3、ctDNA检测是实现III期NSCLC精准治疗的重要手段

　　ctDNA即循环肿瘤DNA，来自于外周血中肿瘤细胞的释放和裂解，在血液中存活时间相对较短，可以实时反映病人总体肿瘤状态，其在癌症诊疗中的价值一直被广泛探索。近日，来自斯坦福大学的研究人员在NatureCancer杂志发表了针对局部晚期NSCLC的研究结果，ctDNA再次吸引了人们的关注。患者被分成2组，一组采用同步放化疗后不进行免疫巩固治疗，另外一组同步放化疗后实施免疫巩固治疗，在不同时间节点采集了血液样本，分析ctDNA浓度的变化（图3）。

　　第一，III期NSCLC治疗中可检测的ctDNA是相当强的预后指标（图4A）。比如：在巩固免疫治疗早期，假如患者血液中能检测到ctDNA，那么大概率（86%）会出现疾病进展，假如ctDNA浓度极低未能检测到，这个比率仅有13%，ICI的预后会非常好。ctDNA清零提示放化疗已经使肿瘤得到了明显控制，没有产生新的ctDNA释放到外周血中。那么，患者是否需要继续进行ICI治疗，包括可手术病人术后要不要做辅助治疗的问题？同步放化疗的效果已经非常好了，是不是还需要进行免疫巩固治疗呢？正确回答这个问题才能避免可能过度治疗，钱不白花。

　　第二，ctDNA能筛选出ICI获益人群。如果病人经过RCT后ctDNA没有清零，仍然可以检测到，那么实施巩固免疫治疗将显著提高患者的PFS（图4B）,但是，ICI治疗过程中，患者ctDNA水平表现出升高趋势则预后不良，纳入研究的所有ctDNA升高的患者在开始ICI后4.5个月内均出现疾病进展，患者ctDNA水平表现出走低趋势，则预示预后良好。

　　该研究给我们一个有益的参考，如果采用PACIFIC研究模式进行治疗，通过液体活检去测定病人外周血ctDNA是不错的指导原则。延伸该研究的结果，大胆猜测一下，判断免疫治疗是否出现超进展或假进展的情况，液体活检ctDNA检测也可能是很好的判断依据。因为真正进展的病人，可能外周血ctDNA水平高，但假进展的病人，实际上是因为T淋巴细胞浸润到肿瘤，更多地杀伤肿瘤细胞，它的ctDNA丰度反而是下降的。

　　进一步延伸，ctDNA检测还有可能帮助确定免疫治疗的时间问题，究竟要治疗多久？可以通过ctDNA检测的方法来探索什么时候停用免疫治疗药物，为病人进行个体化设计，包括免疫治疗的时间，使患者的获益和成本能科学优化。

　　总之，对于局部晚期不可手术的NSCLC人群，虽然免疫治疗提高了疗效，但我们还没有对这部分病人做到精准选择，从而使得1/3的病人接受了过度治疗，30%-40%的病人可能接受了没有作用的治疗，我们需要精准选择这类病人，ctDNA是一种可行的重要生物标志物，通过动态检测ctDNA，有望为这部分患者带来更多的获益。

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　　参考文献

　　1.EverettJM，etal;NatureCancer,vol1,p176–183(2020)

　　2.ScottJA，etal;NEnglJMed;379,p2342-2350(2018)

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