从沃利替尼上市申请获受理 谈c-Met抑制剂研发现状

　　近日，和黄医药宣布国家药品监督管理局已经受理沃利替尼(savolitinib)治疗间充质上皮转化因子(MET)外显子14跳变的非小细胞肺癌(NSCLC)的新药上市申请。

　　沃利替尼是和黄医药自主研发的一款高选择性c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂，2011年和黄医药与阿斯利康就该药达成合作协议。据协议，和黄医药负责沃利替尼在内地的开发，阿斯利康负责沃利替尼在全球其他国家和地区的开发。

　　此次沃利替尼的新药上市申请正是基于其上述开放表现的II注册研究数据，其中该研究首50名患者的中期数据已于2019年9月举行的中国临床肿瘤学会(CSCO)年会上发表。

　　值得一提的是，这是沃利替尼在国内递交的第一个新药上市申请，这很有可能使其成为国内首个获批的c-MET抑制剂。此外，沃利替尼还被开发用于治疗肾癌、胃癌、前列腺癌、结直肠癌等癌种。

　　关于c-MET

　　c-MET即间质表皮转化因子，是由MET基因编码出来的蛋白，属于受体酪氨酸激酶(RTKs)家族成员，也叫肝细胞生长因子受体(HGFR)。研究显示：c-Met信号传导在多种癌症中调控失常，而其信号通路被异常激活也存在多种机制如c-MET突变、扩增、过表达和HGF过表达。

　　而MET信号通路在癌症发展中发挥作用的途径有：1)激活关键的致癌途径(RAS、PI3K、STAT3、β-catenin);2)促进肿瘤血管生成(从已存在的血管中萌发新血管，为肿瘤提供营养);3)由于金属蛋白酶的产生而使细胞解离，通常会导致转移。

　　值得一提的是，由于MET信号通路在NSCLC的发生、发展以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的耐药性方面发挥重要作用，MET已成为继EGFR、ALK之后NSCLC的又一重要分子治疗靶点。

　　肺癌是全世界很常见的癌症类型，全球每年新发200万例左右，其中NSCLC大约占80%，而包括MET 外显子14跳跃改变、MET扩增以及MET蛋白过度表达在内的MET信号通路改变发生在3%-5%的NSCLC病例中。

　　对于接受第一代EGFR抑制剂治疗后出现耐药的NSCLC患者，大约50%的患者因发生T790M突变，另外还有10%的患者属于MET+/T790M-,而对于使用第三代EGFR抑制剂后出现耐药的患者，大约有30%的患者属于MET+。c-MET抑制剂的出现将为这类MET+患者提供新的选择。

　　三款c-MET抑制剂亮相2020ASCO

　　然而，2020年之前全球并没有单独靶点的c-MET抑制剂上市，但有两款多激酶包含c-MET靶点的抑制剂获批，即克唑替尼(靶向ALK、ROS1、MET)，和卡博替尼(抑制VEGFR2、RET、MET、Kit等至少9个靶点)。

　　截止目前，全球已经批准两款c-MET抑制剂，即德国默克的Tepotinib(商品名为Tepmetko)和诺华的capmatinib(商品名为Tabrecta)，其中Tepotinib于今年3月在日本被批准用于治疗不可切除、MET外显子14(MET ex14)跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者，而capmatinib于今年5月被FDA批准用于治疗局部晚期或转移性MET外显子14跳跃(METEX 14)突变的NSCLC成人患者。

　　令人振奋的是，上述三款c-MET抑制剂的相关研究同时入选了近期刚刚召开过的2020ASCO大会。其中沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变PSC(即肺肉瘤样癌，NSCLC的一个亚型，对放化疗不敏感，手术仍是其目前最有效的治疗手段)或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究最新结果显示：61例可有效评估疗效的患者使用沃利替尼的ORR为49.2%，DCR为93.4%，DoR为9.6个月。而41例可有效评估疗效的MET 14外显子跳跃突变NSCLC使用沃利替尼的ORR为48.8%，DCR为95.1%，PFS为9.7个月(见摘要号9519)

　　Capmatinib治疗MET 14外显子跳跃突变或MET高水平扩增NSCLC患者的多中心、非随机、开放标签、多队列的Ⅱ期临床试验GEOMETRY mono-1数据显示：对于MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者，Capmatinib二线治疗的ORR为48.4%，DCR达到90.3%，中位DoR为6.93个月，中位PFS为8.11个月(见摘要号9520)。

　　而Tepotinib用于未经MET靶向治疗、MET 14外显子跳跃突变ⅢB 或Ⅳ期NSCLC患者疗效和安全性的单臂、Ⅱ期临床试验VISION数据显示：对于初治型(43例)和经治型(56例)99例经组织活检或液体活检MET 14外显子跳跃突变阳性的患者，Tepotinib的整体ORR为46.5%，DoR达到11.1个月，DCR为65.7%，中位PFS为8.5个月(见摘要号9556)。

　　因未进行头对头研究，无法判断对于MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者，哪款c-MET抑制剂疗效更好，但从现有疗效数据上看沃利替尼似乎更胜一筹。

　　国内c-MET抑制剂研发现状

　　近年来，随着我国新药研发能力的提高，目前国内多家企业已经开始布局c-MET抑制剂市场，如海和生物的谷美替尼、浦润奥生物的伯瑞替尼、贝达药业引进的EGFR/c-MET双抗MCLA-129、江苏豪森的HS-10241、恒瑞医药的c-MET ADC即SHR-A1403以及复宏汉霖的c-MET单抗HLX55等。

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