PROTAC最新综述：聚焦抗癌

　　PROTACs全称为Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合体，其结构看起来像哑铃一样，通过一个“连接器“(linker)连接“兴趣蛋白的配体”以及“E3泛素连接酶的招募配体”。也就是说，PROTACs分子的一端与兴趣蛋白(即靶蛋白)结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机(即，蛋白酶体)会处理掉被标记的靶蛋白。

　　随着全球首个基于PROTACs开发的小分子蛋白降解剂ARV-110披露积极的I期临床数据，该领域的热度进一步攀升，多家制药和生物技术公司已布局这一技术。虽然具有治疗多种疾病的前景，但目前PROTACs类药物主要被调查用于治疗癌症的潜力。

　　来源：Oncogene

　　5月31日，来自美国佛罗里达大学的一个科学家团队在Nature旗下Oncogene杂志上最新发表的1篇综述聚焦了基于PROTACs的抗癌新疗法[1]。

　　作者们指出，利用PROTACs来降解对肿瘤发生至关重要的蛋白，已成为一种潜在的癌症治疗策略。自2001年首次被发现以来，PROTACs技术已被开发用于靶向多种癌症靶点。在这篇文章中，他们讨论了PROTACs成为抗癌疗法的潜力、安全性问题，特别关注了肿瘤特异性/选择性PROTACs的开发。

　　以下根据文中图表，摘编部分要点：

　　要点①：PROTACs的3种类型

　　图1 PROTACs介导蛋白降解的机制(来源：Oncogene)

　　文章的图1解释了PROTACs介导蛋白降解的机制，共分3种。图a是PROTAC诱导兴趣蛋白降解的一般机制的示意图。如前文所说，PROTAC分子通过招募E3泛素连接酶到兴趣蛋白上，使得兴趣蛋白被大量的泛素分子标记。之后，多聚泛素化的兴趣蛋白会被蛋白酶体识别，进而被降解掉。之后，PROTAC分子会被循环利用以诱导下一轮降解。

　　图b解释了homo-PROTACs介导E3连接酶自降解(self-degradation)的机制。一个homo-PROTAC招募一种E3连接酶分子(如CRBN or VHL)到另一个E3连接酶分子上，之后发生E3连接酶分子双向多聚泛素化，然后两个分子都被蛋白酶体降解。

　　图c解释了光控Photo-PROTACs介导兴趣蛋白降解的机制。在photo-PROTAC中，一个光可移动(photoremovable)基团附着在兴趣配体或E3连接酶配体或“连接器“(linker)上。在有外部光照射后，光可移动基团从photo-PROTAC上分离，将其转化为活性PROTAC，用于兴趣蛋白降解。

　　要点②：PROTACs发现里程碑

　　图2 PROTACs发现里程碑(来源：Oncogene)

　　PROTACs研究领域相对较新，但发展迅速。图2总结了该技术自2001年[2]首次被发现以来的一些重要进展。如果说，2008年，首个小分子PROTAC被报道，是该领域发展的一个重要转折[3];那么，2019年，靶向AR和ER的PROTAC进入临床试验无疑是真正的里程碑事件。也是在这一年，有团队开发出了光控PROTAC。

　　要点③：8种常用E3连接酶以及超20个抗癌靶点

　　科学家们在人类基因组中发现了600多个E3连接酶，其中只有少数被用于PROTAC设计。抗癌PROTAC的开发主要使用了CRBN、VHL、MDM2、IAPs、DCAF15、DCAF16、RNF4和RNF114 E3连接酶的配体。以下表1汇总了被利用这些E3连接酶配体开发的小分子PROTACs成功靶向的关键抗癌靶点。

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