同为BTK抑制剂，泽布替尼同类难言更优？

　　2019年12月，第三个商业上市的BTK抑制剂——泽布替尼在美国上市，获批用于治疗至少接受过一次治疗的成年套细胞淋巴瘤（R/RMCL）患者，成为继伊布替尼、阿卡替尼之后又一个用于治疗MCL的BTK抑制剂。由于BTK抑制剂具有独特的作用机制，在B细胞淋巴瘤的治疗中，其疗效和安全性较传统化疗药物显著更优。伊布替尼的大量临床研究数据以及丰富的临床经验已经证实了这一点。在众多BTK抑制剂不断出现的情况下，泽布替尼能否脱颖而出呢？基于BGB-3111-206、BGB-3111-AU-003两项治疗MCL临床研究的有效性数据1,2，泽布替尼在参与两项临床研究的复发难治性MCL患者中分别实现高达83.7%和86.5%的总缓解率（ORR），获得FDA批准用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

　　泽布替尼治疗MCL，受患者年龄、

　　基线健康状况影响较大

　　在套细胞淋巴瘤治疗的临床研究中，泽布替尼在中国开展的针对R/RMCL患者的II期BGB-3111-206研究CR率为77.9%（67/86），AE停药率为9.3%。然而在其I期BGB-3111-AU-003国际研究中，R/RMCL患者的CR率仅29.7%(11/37)，AE停药率达22.9%2,3。药物疗效受到哪些因素影响，还需要对更多的临床研究数据进行分析。

　　患者基线健康状况较好可能是BGB-3111-206研究结果更优的原因之一1,2。对两项研究进行比较分析，发现与BGB-3111-AU-003研究的患者相比，BGB-3111-206研究入组患者中位年龄更低，60.5（34-75）岁vs71（42-90）岁；患者身体状况更好，BGB-3111-206研究中患者ECOGPS为0的患者比例高达69.8%，BGB-3111-AU-003研究中ECOGPS为0的患者比例41.7%；IV期患者比例更低，BGB-3111-206研究与BGB-3111-AU-003研究相比，为74.4%vs83.3%。

　　BGB-3111-206研究最新的分析结果也体现出如下差异：年轻患者接受泽布替尼，疗效更佳。年龄在65岁以下的患者其ORR、CRR均显著优于65岁以上患者，ORR：92.2%vs59.1%；CRR：76.6%vs45.5%4。

　　除此之外，BGB-3111-206研究患者中断治疗的比例为24.4%1，BGB-3111-AU-003研究中断治疗的比例较高，为54.2%2，中断治疗比例会否对疗效造成影响，需要更多的研究和数据来佐证。

　　泽布替尼在华氏巨球蛋白血症中的疗效

　　及安全性还需更多有力证据支持

　　2019年12月，泽布替尼对比伊布替尼用于华氏巨球蛋白血症（WM）的Ⅲ期临床研究（ASPEN）结果公布5，泽布替尼未能达到主要终点，CR+VGPR虽然较伊布替尼组略有升高，但未能达到统计学意义上的显著性（28.4%vs19.2%，P=0.0921）。在安全性方面，伊布替尼组和泽布替尼组所有不良事件发生率分别为99.0%和97.0%，3级及以上不良事件发生率分别为63.3%和58.4%，严重不良事件发生率分别为40.8%和39.6%，从不良事件发生情况来看，两组比例相近。泽布替尼中性粒细胞减少发生率显著高于伊布替尼（29.7%vs13.3%）。

　　在与同类产品比较中，泽布替尼开展的头对头临床研究数量很有限。就现有证据来看，在BTK抑制剂中，泽布替尼并未在疗效方面表现出优势，所以现在判断泽布替尼能否优于同类产品还为时尚早，需要更多的循证证据进行分析评估。

　　BTK抑制剂BID给药方案

　　影响患者用药依从性，可能导致预后不良

　　MCL兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点6，虽然惰性淋巴瘤进展缓慢，但仅有少部分MCL属于B细胞惰性淋巴瘤，且30%-85%的惰性NHL在发展过程中可以转化为恶性程度更高的组织学类型7。在B细胞增殖、分化的过程中，BTK作为关键效应因子，发挥至关重要的作用8。靶向BTK治疗需要持续抑制，避免中断治疗，导致疾病“死灰复燃”（进展和复发）。研究表明，患者依从性与给药频率显著相关，与QD方案相比，接受BID方案患者依从性明显降低9。使用BTK抑制剂治疗NHL，依从性差会引起中断治疗或给药剂量减少，可能进一步缩短患者的生存期10。

　　在泽布替尼获批MCL适应症的治疗方案中，有QD和BID两种给药方式，中国或采用BID方案，该给药方式对临床疗效的影响，需要在更多的临床实践和真实世界研究中检验。

　　淋巴瘤患者分型复杂，治疗方案应根据患者实际情况进行选择。与已经获批多个适应症并积累了丰富经验的BTK抑制剂伊布替尼不同，泽布替尼治疗淋巴瘤临床应用的具体方案仍然需大量的时间和数据积累。随着临床认识不断加深，新的BTK抑制剂将不断被开发出来，泽布替尼是否会“泯然众人矣”还需对其临床疗效及安全性进行更加深入、客观的评估。

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