阿帕替尼+吉非替尼挑战初治EGFR突变晚期NSCLC初期获佳绩！

　　EGFR单抗在单药发展后继乏力后，联合方向成为今年的热点。FDA获批了雷莫卢单抗联合厄洛替尼，PFS达到19.4个月，终明正身；ASCO汇报了NEJ026中国研究的A+T方案的OS结果，竟未获益，愕然一片；以及最近吴一龙教授肺高论坛大会上提出了L858R亚型一线推荐TKI+方案的理论，EGFR分类而治，都让EGFR靶向联合治疗进入大众视野。但上述的联合研究的方案中，无论是贝伐单抗、雷莫卢单抗还是化疗药物，都需要静脉用药，无疑中都增加了患者们反复出入院的生活影响，那有没有同样与TKI类药物可以口服的靶向药物，能作为联合搭档呢。近期，张力教授团队领衔开展的抗血管类小分子药物阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的一项临床研究的初期结果发布，展示出不逊色的临床初步疗效，为我们EGFR患者的临床治疗再添有效方案，而且纯口服，方便！（该研究属于ACTIVE临床研究的部分(NCT02824458)）

　　1、试验设计

　　这项试点研究是在2016年7月至2017年4月期间进行的。纳入了EGFR突变的复发性或转移性非鳞非小细胞肺癌患者。这些患者必须有可测量病灶，并且ECOG评分在0-1之间。入组患者会分别分组至两个剂量组：（1）队列A:阿帕替尼500mg+吉非替尼250mg，每4周，每日同一时间空腹服用。（2）队列B：阿帕替尼250mg+吉非替尼250mg，每4周，每日同一时间空腹服用。持续治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。主要研究终点是阿帕替尼+吉非替尼的安全性和药理。其他研究终点包括ORR,和DCR,PFS和OS。

　　2、患者特征

　　在报道时研究纳入了13例患者，队列A（阿帕替尼500mg组）6例，队列B（阿帕替尼250mg）7例。19外显子缺失的患者占38.5%，20外显子L858R的患者占61.5%。

　　3、临床疗效

　　01、有效率ORR

　　共有11例患者可进行疗效评估，无一例患者出现CR。9例患者确认为部分缓解，ORR为81.8%。疾病控制率DCR为90.9%。有一位患者出现疾病进展，PD为8.3%。

　　两个不同剂量组的临床有效率相似，阿帕替尼500mg治疗的ORR(80.0%,4/5])，阿帕替尼250mg的ORR(83.3%,5/6)；但疾病控制率方面，阿帕替尼250mg组的疾病控制率为100%，相比之下，阿帕替尼500mg组的疾病控制率为80%。

　　02、无进展生存期PFS

　　截止到2019年6月4日的数据截止日，11例患者发展为疾病进展，总体的中位PFS为13.4个月。队列A(阿帕替尼500mg+吉非替尼250mg)为19.2个月（与RELAY研究19.4个月的PFS数据相近），在队列B(阿帕替尼250mg+吉非替尼250mg)为13.4个月。然而，没有检测到数据差异(P=.966)。在中位随访29.7个月的时间里，OS仍然不成熟。图S3显示一名患者有多个空洞病变，用阿帕替尼500毫克+吉非替尼250mg方案治疗，达到抗血管生成作用。

　　03、安全性

　　13例患者被观察到有不良反应事件发生，两个队列相似。在两个队列中，最普遍报道的不良反应事件为皮疹（84.6%)，腹泻(69.2%），高血压（69.2%)，蛋白尿(53.8%）和手足综合征（30.8%），均为1–2级，一例3级高血压患者出现非常严重的不良反应事件(7.7%),怀疑为治疗相关。

　　04、NGS检测分析

　　研究还对入组患者进行了动态NGS基因检测分析，检测了基线、最佳疗效和进展后三个时段的基因突变情况。也发现了很多有趣的现象。

　　①具有共发突变的EGFR患者PFS更短。两组PFS分别为20.99:13.2月。

　　②进展患者的基因检测情况，出现T790M突变的比率为63.6%，与一线单用TKI的继发突变比率相近。

　　③T790M阳性患者接受奥希替尼二线治疗的中位PFS，11.43个月，与一线单用TKI治疗的二线奥希替尼PFS数据相近。

　　总结

　　这是第一个探讨一代EGFR-TKIs与口服VEGF抑制剂用于EGFR突变型晚期非鳞状NSCLC患者的安全性、药代动力学和疗效概况。在目前的研究中，我们发现阿帕替尼联合吉非替尼的方案表现出良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤效果。结果表明，阿帕替尼500mg加吉非替尼250mg是患者更合适的剂量选择。ORR达到81.8%、PFS达到19.2个月。安全性可控耐受。但该研究样本量较小，目前III期研究正在开展中，期待扩大样本后的成熟数据。

　　我们也再次看到了TKI联合抗血管的联合方案相较单药TKI的延长，PFS19.2个月。以及耐药后T790M相似的继发突变率和二线奥希替尼同等的PFS时长，都提示我们TKI联合治疗可能是我们未来EGFR一线的可选甚至优选方案。但是基于NEJ026的OS惜败，我们让然需要观望PFS优势能否转化为生存优势，我们国产研发的小分子药物能否在抗血管机能上再有其他协同增敏机制，可期可念！

　　最后借用吴一龙教授的总结片子进行展示：

　　TKI单药一线治疗EGFR突变临床疗效

　　TKI+联合方式一线治疗EGFR突变临床疗效

　　现在联合队伍又添一员，双靶口服，PFS19.2个月！

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