“KO”肝胆之战尘埃落定，K药双双失利，O药称霸肝胆免疫治疗！

　　谈及胆道肿瘤BTC，目前获批的标准治疗方案GC（吉西他滨+顺铂）只针对一线治疗，而且疗效有限(OS：11.7个月)，对于一线耐药后的二线标准治疗迟迟没有音讯。近日，两大免疫治疗药物帕博利珠单抗（Keytruda，K药）和纳武利尤单抗（Opdivo，O药）均在胆道癌≥2线治疗领域发布了新数据，其中纳武利尤单抗荣登JAMA顶级学术期刊，治疗胆道肿瘤DCR达61%且中位OS达14.24个月，而帕博利珠单抗治疗DCR仅为35.3%，中位OS达6.9个月！下面小编就带大家详细看一下这两项研究！

　　纳武利尤单抗≥2线治疗OS达14.24个月，DCR达61%！

　　研究设计：

　　该研究是一项多机构、开放性、单臂的II期试验，旨在评估纳武利尤单抗单药≥2线治疗晚期BTCs患者的安全性、耐受性和有效性。纳入54位患者，其中肝内胆管癌32例(59%)，肝外胆管癌5例(9%)，胆囊癌17例(31%)；27名患者(50%)已经接受过一线治疗，27名患者(50%)已经接受过≥2线治疗。

　　所有患者每2周静脉注射一次纳武利尤单抗240mg，连续16周后，改为每4周静脉注射纳武利尤单抗480mg。研究主要终点为研究者根据RECISTv1.1标准评估的总体反应率(ORR)，次要研究终点为总生存期(OS)、疾病无进展期(PFS)和不良事件发生率(AEs)。

　　研究结果

　　主要终点：

　　1、ORR：22%。

　　且不同的胆道肿瘤类型其疗效也不同，肝外胆管细胞癌患者疗效最高，ORR高达40%。其次是肝内胆管细胞癌，ORR为21%，最后是胆囊癌，ORR为15%。

　　次要终点：

　　1、DCR：59%(n=27)，PR为22%（n=10）。

　　2、中位PFS：3.68个月(95%CI,2.30-5.69个月)；接受过一线全身治疗的患者和接受过≥2治疗的患者的PFS分别为4.2个月和3.8个月(P=.91)。

　　在亚组分型中，PD-L1(截止值≥1%和截止值>10%)的高表达与PFS延长正相关。(HR：0.23；95%CI，0.10-0.51；P<0.001，截止值≥1%；HR：0.37；95%CI，0.17-0.84；P=0.02，截止值>10%)

　　3、中位OS：14.24个月(95%CI,5.98个月–NR)。接受过一线全身治疗的患者的OS未达到，接受过≥2治疗的患者的OS14.2个月(P=0.69)。而在亚组分型中，PD-L1(截止值≥1%和截止值>10%)的表达与OS延长无关。

　　4、不良反应：3/4级治疗相关的不良事件发生率为17%，包括低钠血症6%和碱性磷酸酶升高4%。没有治疗相关的5级不良事件。免疫介导的不良事件发生率为52%，最常见的是天冬氨酸转氨酶升高20%，丙氨酸转氨酶升高17%，腹泻11%，皮疹9%，输注相关反应7%和瘙痒7%。

　　帕博利珠单抗单药≥2线治疗，OS仅为6.9个月，DCR达35.3%！

　　研究设计：

　　这是一项多中心回顾性研究，共纳入51例PD-L1阳性（≥1%）吉西他滨/顺铂难治性胆道癌患者，其中肝外胆管癌是最常见的癌症类型(n=30,58.8%)，其次是肝内胆管癌(n=12,23.5%)和胆囊癌(n=9,17.6%)。35名患者PD-L1低表达（1~5%），11名患者PD-L1中表达（5~50%），5名患者PD-L1高表达（≥50%）。33例(64.7%)、14例(27.5%)和4例(7.8%)患者将帕博利珠单抗作为2线、3线或≥4线治疗方案。

　　所有患者在上一次治疗间隔17天后，每3周静脉注射200mg帕博利珠单抗治疗。研究主要终点为总体反应率(ORR)，次要研究终点为总生存期(OS)、疾病无进展期(PFS)和不良事件发生率(AEs)。

　　研究结果：

　　主要终点：

　　1、ORR：9.8%，PR为9.8%；

　　2、根据PD-L1的表达将研究人群分为三个亚组，发现PD-L1表达水平与最佳肿瘤反应没有显著相关性。

　　次要终点：

　　DCR：35.3%；

　　mTTP：2.5个月（2.1-8.3个月）；

　　mPFS：2.1个月（95%CI1.7-2.4）；

　　mOS：6.9个月（95%CI5.4-8.3）。

　　安全性：4名患者(7.8%)经历了3/4级AEs(包括恶心、疲劳、腹泻和药物性肺炎)，2名患者(3.9%)因AEs停止帕博利珠单抗治疗，没有与治疗相关的死亡病例。

　　以上我们从单因素分析来看，既往治疗次数(≥2次)、血红蛋白水平(<10g/dL)、CA19-9水平(>500U/mL)与病情进展显著相关，基于PD-L1表达水平的亚组分析不能用于预测帕博利珠单抗治疗后的进展。

　　胆道肿瘤≥2线治疗，纳武利尤单抗完胜帕博利珠单抗！

　　目前ABC-06研究表明FOLFOX方案可以作为BTC二线治疗的一种选择，可以一定程度提高生存率，但其中位OS仅仅为6.2个月，而纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的OS数据都优于单纯化疗，而纳武利尤单抗治疗优势更加明显，中位OS更是化疗的2倍多！

　　再来说说纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在胆道癌≥2线治疗的疗效。在ORR方面，纳武利尤单抗是帕博利珠单抗的2倍多（22%vs9.8%），中位OS也为2倍多(14.24vs6.9个月），DCR也近2倍（61%vs35.3%）。此外，帕博利珠单抗研究对象均为PD-L1阳性患者，中位PFS仅为2.1个月；而纳武利尤单抗治疗组中，PD-L1阳性患者的中位PFS为10.4个月，是帕博利珠单抗的5倍！

　　说到“OK”之争，就不得不提到两药在肝癌二线治疗领域掀起的“腥风血雨”，这场厮杀最终以帕博利珠单抗惜败而终止！基于KEYNOTE-224研究和Checkmate-040研究，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗分别被批准用于肝癌患者的二线治疗。这两者虽同为PD-1单抗，但不同“命”。2019年年初帕博利珠单抗对比安慰剂二线治疗肝癌的KEYNOTE-240试验失败，未能达到总生存期和无进展生存期的主要终点。也正是因为这项研究，K药的二线地位只存在于NCCN指南和CSCO指南，被ESMO和泛亚ESMO指南除名。而与之相反的是，NCCN指南基于Checkmate-459研究将纳武利尤单抗收进囊中，使其成为首个肝癌一线治疗的免疫单药！虽然是作为2B类推荐，且只有不适合使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或其它抗血管生成药物的患者，其一线才可使用O药，但这也是纳武利尤单抗在肝癌领域的一项重大突破！除此之外，基于CheckMate-040的临床1/2期研究结果，Opdivo+Yervoy联合治疗获批肝癌二线适应症，并且首次登上NCCN指南！结合本文中两种药物在胆道肿瘤≥2线治疗中的数据，我们可以说，纳武利尤单抗在肝胆领域均完胜帕博利珠单抗！

　　其实，此前帕博利珠单抗已经获批二线治疗MSI-H/dMRR型实体瘤患者，但是对于胆管癌患者来说，MSI-H/dMMR型患者比例极低。本研究将PD-L1表达强度作为帕博利珠单抗疗效的有效替代标志物，但是结果显示，PD-L1表达高低与肿瘤反应没有显著相关性。因此，需要进一步研究确定合适的生物标志物来选择可能对免疫检查点抑制剂敏感的晚期BTC患者亚群。

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