FDA、CSCO、NCCN、ASCO四大权威共谱食管癌免疫盛世！

发表时间：2020-06-15 15:29:00

　　基于ATTRACTION-3研究结果，近日FDA批准Opdivo（纳武利尤单抗）二线治疗既往氟尿嘧啶和铂类药物化疗后不可切除的晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，无需考虑肿瘤PD-L1表达水平。Opdivo作为首个获批的治疗食管鳞癌的PD-1单抗，此前已经被CSCO写入食管癌的二线治疗方案中（II级推荐），与帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗（I级推荐）组成食管鳞癌治疗领域的铁三角。但在NCCN指南中，目前晚期食管癌二、三线免疫治疗仍然是帕博利珠单抗一家独大。在本次ASCO中，国产药物信迪利单抗也对晚期食管鳞癌二线治疗发起了冲击，并取得了阳性结果，到底它是否有望冲破铁三角，跻身食管癌免疫第四大药物呢？一起看下去吧。

　　一、FDA首个获批，O药开创食管癌免疫先河

　　ATTRACTION-3研究是一项多中心、开放、随机的III期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗对比化疗（多西他赛或紫杉醇）二线治疗一线氟尿嘧啶和铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性。

　　试验结果（纳武利尤单抗组vs化疗组）显示：

　　与化疗组相比，纳武利尤单抗治疗组的OS延长2.5个月（10.9个月vs8.4个月，HR0.77，p=0.019）。无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均观察到纳武利尤单抗组的生存益处，但尽管两组PFS没有显著差异（HR=1.08），但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9个月vs3.9个月），显示出免疫治疗的优势。两组的ORR分别为22%vs19%。

　　二、CSCO食管癌指南首迎免疫铁三角

　　在本次2020CSCO中，免疫药物在食管癌领域实现了0到1的突破，本次CSCO指南也肯定了免疫药物在食管癌中的二线治疗地位。

　　一级推荐：帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗，其中推荐帕博利珠单抗治疗CPS≥10的晚期食管鳞癌患者，而卡瑞利珠单抗是我国首个获批治疗晚期食管癌的国产免疫药物。

　　二级推荐：纳武利尤单抗。

　　1、K药：PD-1一大巨头

　　作为PD-1的两大巨头之一的帕博利珠单抗作为二线治疗晚期食管鳞癌（CPS≥10）患者的I级推荐（1A类证据），其批准是基于KEYNOTE-181的III期临床研究，结果显示中国食管鳞癌患者接受帕博利珠单抗治疗的OS获益更显著，死亡风险降低了45%，是整体研究人群的3倍（45%vs15%，HR分别是0.55和0.85）。

　　2、国产PD-1的里程碑

　　卡瑞利珠单抗是我国首个获批治疗晚期食管癌的国产免疫药物。该推荐主要是基于随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究ESCORT研究结果2，作为在中国晚期食管鳞癌患者中开展的首项、最大样本的针对免疫检查点抑制剂的研究，ESCORT研究共纳入457例一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者（卡瑞利珠单抗组和化疗组分别为228例和220例），试验结果显示两组的中位OS分别为8.3个月vs6.2个月，卡瑞利珠单抗降低死亡风险约30%。ORR分别是20.2%vs6.4%，DOR分别是7.4个月vs3.4个月，并且无论PD-L1表达状态，患者都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。在安全性方面，卡瑞利珠单抗的耐受性良好，3级及以上药物相关不良事件（TRAE）发生率比化疗组减半（19.3%vs39.5%），作为食管鳞癌的I级推荐（1A类证据）。

　　3、O药：推荐等级上升

　　纳武利尤单抗由此前的III级专家推荐调整为II级专家推荐，证据级别由2B调整为2A。新版指南发布会上，有专家表示，ATTRACTION-3入组的患者中并未包含中国患者，基于中国与其他国家的食管癌患者存在诸多差异，因此，纳武利尤单抗能否让中国患者有同样的获益，还需要更多数据证实，也期待进一独步的研究。

　　三、NCCN食管癌指南K药独拦二、三线

　　但在NCCN指南中，依然只有帕博利珠单抗这唯一的PD-1，分别作如下推荐：

　　1、二线治疗(CPS≥10)：基于KEYNOTE-181的III期临床研究结果

　　2、≥2线治疗（MSI-H/dMMR）：基于概念验证研究结果：ORR达53%，CR达21%。

　　3、三线治疗(CPS≥1)：基于KEYNOTE-059的研究结果：总ORR（CR+PR）是11.2%（95%CI，7.6-15.7）；1.9%的患者出现完全缓解（CR），DCR达28.2%，中位缓解持续时间（DOR）是8.1个月（范围，1.4+-15.1）】

　　四、ASCO食管癌：国产PD-1进军二线，进口PD-1先占围手术期

　　1、冲击二线：信迪利单抗疗效可观

　　ORIENT-2是一项随机、开放、II期临床研究，旨在评估信迪利单抗二线治疗既往化疗难治性的晚期食管鳞癌的疗效。结果显示：对于晚期一线化疗难治型的晚期食管鳞癌患者，相较化疗，信迪利单抗可显著延长OS（7.2个月），良好的安全性。

　　2、二线治疗：卡瑞利珠单抗联合化疗，1+1>2

　　该研究是一项单中心、回顾性临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合紫杉类为基础的化疗二线治疗复发或晚期食管鳞癌（ESCC）患者，结果显示：ORR为35.7%，DCR为78.6%，可以看出疗效优于卡瑞利珠单抗疗效。

　　1、围手术期：德瓦鲁单抗疗效初显

　　该研究是一项美国、多中心、II期、单臂研究，旨在评估局晚期食管和食管胃结合部腺癌综合治疗后继续德瓦鲁单抗治疗的安全性和有效性研究。结果显示LA-EAC和EGJ腺癌接受三联疗法后的辅助治疗时使用德瓦鲁单抗安全可耐受，并提高2年RFS和OS。