PNAS揭示二甲双胍抑制KRAS突变转移性结直肠癌的机制!

　　转移性结直肠癌(mCRC)患者使用伊立替康或奥沙利铂为主的化疗联合抗EGFR(表皮生长因子受体)药物治疗，生存率并不好。尤其是KRAS突变的CRC患者靶向治疗选择有限，总体生存率较差。在许多研究中，二甲双胍被报道为一种潜在的新型抗肿瘤药物，但其治疗活性存在差异和争议。

　　令人振奋的是，近日来自中山大学的研究人员发现使用二甲双胍治疗KRAS突变的糖尿病mCRC患者的中位生存时间比其他降糖药物联合标准系统治疗的患者长37.8个月。相比之下，二甲双胍并不能改善mCRC合并野生型KRAS患者的生存期。相关研究成果近日发表在PNAS上，题为"Metformin selectively inhibits metastatic colorectal cancer with the KRAS mutation by intracellular accumulation through silencing MATE1"。

　　有趣的是，研究人员在利用原代培养细胞和患者来源的异种移植细胞进行的实验中发现，二甲双胍优先积累在KRAS突变mCRC细胞中，而不是野生型细胞中，这与二甲双胍在KRAS突变mCRC中的巨大作用是一致的。

　　研究人员还发现，在机制上，突变的KRAS癌蛋白高甲基化并抑制多药/毒素外排蛋白1 (MATE1)的表达，而该泵可以通过上调DNA甲基转移酶1 (DNMT1)将二甲双胍从肿瘤细胞排出。

　　总的来说，这项研究的结果为KRAS突变mCRC患者从二甲双胍治疗中获益提供了证据，靶向MATE1可能为提高二甲双胍的抗癌反应提供了策略。

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