小瘤种大进展：Ripretinib III期研究结果公布

　　近日，广谱KIT和PDGFRα激酶抑制剂Ripretinib(Qinlock)首次荣登国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)，Ripretinib四线治疗胃肠道间质瘤(GIST)患者的关键III期临床研究INVICTUS的结果公布：研究显示，Ripretinib显著改善了患者的无进展生存期(PFS)，而且具有良好的安全性和耐受性。

　　今年5月，Ripretinib获得美国FDA批准上市，治疗已经接受过3种以上蛋白激酶抑制剂疗法治疗的GIST成年患者，成为了首款专门四线治疗晚期胃肠道间质瘤的创新疗法。

　　Ripretinib是Deciphera公司开发的一款KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂，拟用于治疗KIT/PDGFRα驱动的胃肠道间质瘤、系统性肥大细胞增多症(SM)以及其他癌症。再鼎医药拥有该药在大中华区的独家权益。

　　本次在《柳叶刀·肿瘤学》上刊登的INVICTUS研究正是支持Ripretinib在美国获批上市的关键临床研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心3期临床，旨在评估Ripretinib和安慰剂治疗已经接受过治疗的晚期胃肠道间质瘤患者的安全性、耐受性和有效性，这些患者在接受伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼后出现疾病进展，或对这些疗法均不耐受。研究的主要终点是独立中心评估(BICR)的PFS。

　　研究共纳入129例预先至少接受过3种疗法的患者，随机以2：1的比例分配患者。

　　Ripretinib组(n = 85)：每日口服150mg的Ripretinib治疗;

　　安慰剂组(n = 44)：每日口服安慰剂治疗。

　　结果显示(Ripretinib组VS安慰剂组)：

　　1、中位PFS：6.3个月vs1.0个月(HR，0.15;95%CI，0.09-0.25;P<0.0001)。此外，与安慰剂相比，Ripretinib组降低了85%的死亡风险。

　　此外，6个月的PFS为51% (95%CI: 39.4,61.4) vs 3.2%(95%CI，0.2%-13.8%)。

　　2、中位OS：15.1个月vs 6.6个月(HR，0.36; 95%CI，0.20-0.63; P = 0.0004)。但是，安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗病情进展后转向Ripretinib治疗的患者数据，不难看出该药使患者OS延长获益的疗效还是十分可观。

　　此外，6个月的OS率为84.3%(95%CI，74.5%-90.6%)vs 55.9%(95%CI，39.9%-69.2%)，12个月的OS率为65.4%(95%CI，51.6%-76.1%)vs 25.9%(95%CI，7.2%-49.9%)。

　　3、中位缓解持续时间(DOR)尚未达到，8例患者中有7例截至2019年5月31日仍持续缓解。

　　4、ORR：9.4% vs 0%(P = 0.0504)，但这些发现并无显著的统计学意义。

　　5、不良反应(TEAEs)

　　总体发生率：98.8% vs 97.7%。最常见的全等级TEAEs分别为脱发，疲劳，恶心，腹痛，便秘和肌痛。

　　3/4级TEAEs发生率：49.4% vs 44.2%。最常见的3/4级TEAEs分别为贫血，高血压和腹痛。

　　NCCN指南更新：推荐Ripretinib作为不可切除或转移性GIST患者四线治疗优选方案

　　在2020年5月28日最新发布的《NCCN 软组织肉瘤临床实践指南》2020 V2.版中，Ripretinib推荐作为不可切除或转移性GIST患者的四线标准治疗。这是唯一一个经FDA批准且被NCCN指南推荐的GIST四线治疗药物。

　　GIST是一种罕见的肉瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1%~2%。超过85%的GIST患者发生受体酪氨酸激酶(KIT)或血小板衍生生长因子受体(PDGFRA)的激活突变。既往在三线治疗耐药后，患者无标准治疗方案。

　　在Ⅲ期INVICTUS 研究中，Ripretinib较安慰剂获得了PFS和OS的双重获益。而晚期GIST的治疗，药物进展缓慢，继伊马替尼20年前在中国上市后，舒尼替尼、瑞戈非尼因疗效获益有限，安全性、耐受性的问题无法全面满足临床需求。Ripretinib基于良好的生存和安全性数据，迅速获得了FDA权威获批和NCCN指南优选推荐。

　　Ripretinib对于晚期的GIST患者，能够兼顾疗效、安全性和生活质量，期待Ripretinib能够早日在中国上市，造福广大中国GIST患者。

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