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揭示HTLV-1病毒诱导炎症和癌症的新机制

发表时间:2020-06-21 22:02:00

  

  在一项新的研究中,来自日本熊本大学、京都大学和久留米大学的研究人员阐明了人T细胞白血病病毒1型(HTLV-1)引起严重和癌变的机制。病毒基因HTLV-1 bZIP因子(HBZ)的作用改变了感染HTLV-1的免疫细胞(T细胞)对细胞因子的反应性,从而导致炎症。这项研究有望促进对HTLV-1诱发恶性肿瘤和HTLV-1相关炎症的机制的理解,以及开发新的治疗和预防策略。相关研究结果发表在2020年6月16日的PNAS期刊上,论文标题为“HTLV-1 induces T cell malignancy and inflammation by viral antisense factor-mediated modulation of the cytokine signaling”。

  图片来自Associate Professor Jun-ichirou Yasunaga。

  HTLV-1可引起称为成人T细胞白血病(ATL)的淋巴细胞恶性肿瘤和称为HTLV-1相关脊髓病(HAM)的慢性神经系统疾病。这种病毒通过增加体内受感染淋巴细胞的数量来引起这些疾病。大多数HTLV-1感染者仍无症状,但在大约2~5%的感染者中,受感染的淋巴细胞会变成恶性细胞并发展成ATL。

  这些研究人员对HBZ转基因小鼠(HBZ-Tg)进行了基因改造,以分析HBZ的功能;这种小鼠模型在它们的CD4+T淋巴细胞中表达HBZ。在他们的模型中,CD4+ CD25+ Foxp3+ T细胞增加了(这些细胞在HTLV-1感染者中也会增加),这些小鼠出现炎症和恶性淋巴瘤。他们由此推测,HBZ在HTLV-1的致病性中起着重要作用。

  在之前的一项研究中,这些研究人员发现HBZ-Tg小鼠出现炎症和T细胞淋巴瘤。患有严重皮炎的小鼠往往会发生淋巴瘤。鉴于已知一种称为IL-6的炎性细胞因子在几种类型的癌症中通过炎症促进癌变,他们认为IL-6也可以促进HBZ-Tg小鼠中的癌变和ATL产生。

  为了评估IL-6在HBZ发病过程中的作用,这些研究人员培育出无法产生IL-6的HBZ-Tg小鼠(HBZ-Tg/IL-6敲除小鼠)。出乎意料的是,与HBZ-Tg小鼠相比,HBZ-Tg/IL-6基因敲除小鼠的炎症和淋巴瘤的发生率明显增加,这揭示了IL-6对HBZ的致病性具有抑制作用。IL-6是一种具有多种功能的细胞因子,已知它能够抑制对免疫反应具有抑制功能的调节性T细胞(Treg)的分化。科学家们之前已报道,Treg样细胞在HBZ-Tg小鼠体内增加了,并参与了HBZ-Tg小鼠炎症的发生。这表明,在HBZ-Tg小鼠中,IL-6的缺失会进一步促进Treg细胞的分化,加速疾病的发生。

  另一方面,发现HBZ-Tg小鼠可产生免疫抑制性细胞因子IL-10。此外,IL-10还能促进来自HBZ-Tg小鼠的T细胞增殖。鉴于正常小鼠T细胞不受IL-10刺激的影响,HBZ被认为可以调节IL-10的刺激,促进细胞增殖。此外,HBZ还被发现与在IL-10信号下游发挥作用的细胞转录因子STAT1和STAT3相互作用,并破坏它们的转录活性。这揭示了HBZ介导的一种之前未知的发病机制:扰乱CD4+ T细胞对IL-6和IL-10的反应性。

  领导这项研究的熊本大学副教授Jun-ichirou Yasunaga说,“我们的分析使我们更接近于找到HTLV-1用来促进受感染细胞生长和维持持续感染的机制。我们期望我们的研究能够为阐明HTLV-1相关疾病的分子机制做出贡献。IL-6和IL-6受体是类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗靶点,目前针对它们的抑制剂已投入临床使用。我们的研究结果提醒我们,阻断IL-6/IL-6R信号传导可能会增加一些HTLV-1感染者的疾病进展风险。有必要对这种治疗的风险和疗效进行仔细评估。”

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