罗氏PI3K/AKT通路抑制剂ipatasertib III期临床：PTEN功能缺失mCRPC中疗效强劲!

　　2020年06月22日讯 /生物谷BIOON/ --罗氏(Roche)近日公布了PI3K/AKT通路抑制剂ipatasertib治疗前列腺癌III期IPATential150研究的结果。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在无症状或轻度症状、先前未接受治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成年男性患者中开展。

　　数据显示，在肿瘤中抑癌蛋白PTEN功能缺失的mCRPC患者中，研究达到了放射学无进展生存期(rPFS)的共同主要终点。在这组患者中，与目前的标准护理(阿比特龙+强的松/强的松龙)+安慰剂相比，ipatasertib+标准护理将疾病恶化或死亡风险在统计学上显著降低。

　　然而，在整个研究群体(ITT)中，研究没有达到rRPF，这是另一个共同主要终点。该研究中，ipatasertib与阿比特龙联合用药的安全性与之前的分析和已知的风险一致。IPATential150研究的结果将在即将召开的医学会议上公布。

　　虽然初步数据令人鼓舞，但总体生存益处和额外的次要终点尚不成熟。该试验将继续进行，直到下一次计划分析，研究数据将与监管机构分享。

　　罗氏首席医疗官兼全球产品开发负责人Levi Garraway医学博士表示：“前列腺癌仍然是全世界男性死亡的主要原因，转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者很难治疗。目前，我们正在为晚期前列腺癌患者开发多种新的治疗方案，来自IPATential150研究的早期结果令人鼓舞。”

　　ipatasertib分子结构式(图片来源：Wikipedia)

　　ipatasertib是在罗氏旗下基因泰克与Array BioPharma公司(已于2019年7月30日被辉瑞收购)的合作中发现，该药是一种口服的、高度特异性的研究药物，旨在靶向并结合AKT(蛋白激酶B)的所有三种亚型，阻断PI3K/AKT信号通路，这是前列腺癌中癌细胞生长和增殖的关键驱动因素。PI3K/AKT通路也与抗雄激素疗法的治疗抵抗有关，因为雄激素受体(AR)抑制与AKT通路激活的增加相关。

　　PTEN是一种抑癌蛋白，是AKT的负调节因子。肿瘤内PTEN的功能缺失，被发现存在于约40-60%的mCRPC患者中，导致PI3K/AKT的过度激活，并与增加的肿瘤分级和分期、根治性前列腺切除术后早期生化复发、转移、前列腺癌特异性死亡和雄激素非依赖性进展等不良预后相关。

　　ipatasertib的临床开发项目聚焦于PI3K/AKT通路激活的肿瘤，除了前列腺癌外，该药也正在评估治疗某些类型的乳腺癌，包括三阴性乳腺癌(TNBC)、激素受体阳性(HR+)/HER2-乳腺癌。 乳腺癌研究的结果预计今年晚些时候公布。

　　2019年4月，罗氏在第110届美国癌症研究协会(AACR)年会上公布了ipatasertib联合抗PD-L1疗法Tecentriq(泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠单抗)和化疗(紫杉醇或nab-紫杉醇)一线治疗局部晚期或转移性TNBC患者Ib期临床研究的初步数据。结果显示，无论肿瘤生物标志物状态如何，该组合疗法均表现出了强劲的抗肿瘤活性。

　　这些数据来自首批26例患者(18例紫杉醇组，8例nab-紫杉醇组)，中位随访6.1个月(范围：3.1-10.6)，联合治疗的客观缓解率(ORR)为73%(n=19/26，95%CI:53-88%)。重要的是，观察到的缓解与肿瘤生物标志物状态无关，包括PD-L1状态(9/11[ORR=82%]PD-L1阳性，6/8[ORR=75%]为PD-L1阴性，4/7[ORR=57%]PD-L1状态未知)和PIK3CA/AKT1/PTEN改变状态(5/7[ORR=71%]Dx阳性，9/11[ORR=82%]Dx阴性，5/8[ORR=63%]Dx未知)。

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