安罗替尼/阿帕替尼在非小/小细胞肺癌的用法

　　血管生成是肿瘤生长重要的“生命线”，自上世纪70年代抗肿瘤血管生成理论取得重大突破，抗血管生成的抗体以及针对血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成为肿瘤治疗的重要手段。阿帕替尼是首个上市的我国自主研发的口服抗血管生成小分子TKI，上市以来其多方位、多领域的探索从未止步。安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效作用于VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。阿帕替尼和安罗替尼都是抗血管生成和抑制细胞增殖的小分子多靶点药物，研究显示，阿帕替尼/安罗替尼单药及联合治疗都在NSCLC/SCLC治疗中显示了卓越的疗效。

　　非小细胞肺癌

　　1.安罗替尼单药治疗既往至少2种全身治疗进展的晚期非小细胞肺癌，三指标均有提升！

　　安罗替尼这款国内自主研发的抗血管多靶点口服TKI在中国已经获批用于晚期NSCLC的后线治疗（三线及以上），基于ALTER0303。2018年8月，安罗替尼对比安慰剂单药用于晚期非小细胞肺癌三线及三线以上治疗的随机、双盲、多中心III期临床研究（ALTER0303）结果公布，安罗替尼组的中位OS达9.6个月，显著长于安慰剂组的6.3个月，并且PFS（5.37vs1.40个月）、ORR和DCR均显著优于对照组，且安全性良好。

　　因此，对于晚期非小细胞肺癌（包含鳞癌和腺癌），无药可用的患者可以选用。

　　2.靶免联合新模式，适用肺癌人群广，有效率超高！

　　免疫的出现是近几年的大突破，但是覆盖人群有限，与化疗联合毒性较大，但是免疫+多靶药的联合方式，为肺癌患者带来了无化疗的新希望。目前安罗替尼和阿帕替尼均获得临床适应症。

　　（1）卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者，有效率76%！

　　该研究是是一项前瞻性、开放性、单臂II期临床研究。主要纳入未经系统治疗的经组织学或细胞学确诊的IIIB-IV期鳞状非小细胞肺癌。接受卡瑞利珠单抗200mgIVQ2W+阿帕替尼250mgpoqd的联合治疗，主要研究终点为PFS。研究结果显示，17例可评价患者的ORR和DCR分别为76.5%和100%。13例患者达到PR，4例患者达到SD。主要治疗相关不良反应事件有高血压，皮疹，手足皮肤反应综合征。3级及以上的治疗相关不良反应包括间质性肺炎，高血压，血小板减少症，RCEEP和氨基转移酶升高。

　　（2）PD1+安罗替尼一线治疗晚期NSCLC，ORR达72.7%，DCR高达100%

　　这是一项IB期临床研究，入组了22例患者为EGFR/ALK/ROS1阴性，未经治疗的IIIB-IV期NSCLC患者。给药方案为信迪利单抗200mg,q3W+安罗替尼12mg/d,连续2周，休息1周。

　　研究结果：16例患者达到部分缓解（PR），6例患者疾病稳定（SD），ORR为72.7%,DCR高达100%。对患者应答时间进行分析显示，62.5%患者在首次肿瘤评估已出现应答，81.8%患者在数据截止时间仍接受治疗。至数据截止时间时，6个月的PFS率高达93.8%。研究中共6例患者（27.3%）出现大于等于3级的治疗相关不良事件，最常见的为手-足综合征，高血压，皮疹，免疫相关肺炎，蛋白尿和心包积液。

　　因此，对于无EGFR/ALLK突变的非小细胞肺癌患者，一线不想化疗，可采用靶免联合，有效率可观！

　　3．阿帕替尼联合化疗二线治疗非小细胞肺癌，ORR为27%，DCR为95%

　　在这个双臂，开放标签，探索性临床研究中，我们登记了37例无法切除的局晚期患者或在一线化疗后取得了进展没有驱动突变的晚期非小细胞肺癌患者。受试者按2比1分配到试验组和对照组。试验组接受了阿帕替尼联合4个周期的多西他塞或者培美曲塞治疗，直到患者疾病进展，不可接受的毒性发生或者患者要求停止试验。对照组只接受4个周期的多西他塞或者培美曲塞。主要的研究终点为PFS。

　　临床结果：在评估的33例患者的疗效中，试验组对比对照组的中位PFS为5.47对比2.97，疾病控制率为95%对比73%，ORR为27%对比9%。OS仍在随访中。最常见的不良反应包括高血压，脚部皮肤反应(HFSR)和疲劳。

　　因此，非小细胞肺癌患者，想要提高二线有效率，可以选择在化疗基础上加上阿帕替尼。

　　4.EGFR突变患者可在靶向药物基础上加上阿帕替尼，有效率进一步提升，ORR为81.8%。

　　这项试点研究纳入了必须有可测量病灶，并且ECOG评分在0-1之间的EGFR突变的复发性或转移性非鳞非小细胞肺癌患者。入组患者分别分组至两个剂量组：（1）队列A:阿帕替尼500mg+吉非替尼250mg，每4周，每日同一时间空腹服用。（2）队列B：阿帕替尼250mg+吉非替尼250mg，每4周，每日同一时间空腹服用。持续治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。主要研究终点是阿帕替尼+吉非替尼的安全性和药理。其他研究终点包括ORR,和DCR,PFS和OS。

　　临床结果：共有11例患者可进行疗效评估，无一例患者出现CR。9例患者确认为部分缓解，ORR为81.8%。疾病控制率DCR为90.9%。有一位患者出现疾病进展，PD为8.3%。两个不同剂量组的临床有效率相似，阿帕替尼500mg治疗的ORR(80.0%,4/5])，阿帕替尼250mg的ORR(83.3%,5/6)；但疾病控制率方面，阿帕替尼250mg组的疾病控制率为100%，相比之下，阿帕替尼500mg组的疾病控制率为80%。

　　截止到2019年6月4日的数据截止日，11例患者发展为疾病进展，总体的中位PFS为13.4个月。队列A(阿帕替尼500mg+吉非替尼250mg)为19.2个月（与RELAY研究19.4个月的PFS数据相近），在队列B(阿帕替尼250mg+吉非替尼250mg)为13.4个月。然而，没有检测到数据差异(P=.966)。在中位随访29.7个月的时间里，OS仍然不成熟。最普遍报道的不良反应事件为皮疹（84.6%)，腹泻(69.2%），高血压（69.2%)，蛋白尿(53.8%）和手足综合征（30.8%），均为1–2级，一例3级高血压患者出现非常严重的不良反应事件(7.7%),怀疑为治疗相关。

　　因此，EGFR-TKI在靶向疗效提升甚至缓慢耐药处理时，可以考虑抗血管药物的加入。

　　小细胞肺癌

　　1.安罗替尼/阿帕替尼单药用于晚期小细胞肺癌患者，有效率和PFS均有提升！

　　（1）安罗替尼获批广泛期小细胞肺癌后线治疗（三线及以上），PFS显著延长。

　　2018年9月，安罗替尼对比安慰剂三线及三线以上治疗小细胞肺癌的随机II期临床研究（ALTER1202）结果显示，安罗替尼组小细胞肺癌患者PFS显著延长了3.4个月（4.1vs0.7个月），DCR达71.6%。在安全性方面，安罗替尼组的治疗相关不良事件（TRAES）的发生率高于安慰剂组（87.7%和74.4%）。最常见的不良事件包括乏力、高血压、厌食、手足综合征等。3-4级的治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率安罗替尼组和安慰剂组分别是29例(35.8%)和6例(15.4%)。

　　（2）阿帕替尼二线及以上治疗广泛期小细胞肺癌患者，DCR为83.37%。

　　阿帕替尼后线治疗SCLC的研究共纳入52例一线及以上化疗失败的患者，给予阿帕替尼（500mg，QD）治疗。结果显示，在36例可进行数据分析的患者中，中位PFS为6.18个月，阿帕替尼作为二线治疗的患者中位PFS为6.48个月。在31例可评估肿瘤缓解情况的患者中，ORR和DCR分别为19.35%和83.87%。总的生存期还没有达到。而在分层分析当中，数据显示，一线化疗治疗超过6个月患者的PFS和OS较一线治疗不足6个月患者更长（P=0.0439和P=0.0234）

　　因此晚期的小细胞肺癌患者，在一线化疗或二线化疗仍进展的情况下，可以采用安罗替尼/阿帕替尼进行单药挽救治疗。

　　2.卡瑞利珠单抗+阿帕替尼打造SCLC最高二线方案，有效率34%！

　　4月的AACR大会上，恒瑞PD-1单抗卡瑞利珠单抗注射液+阿帕替尼治疗广泛期SCLC（小细胞肺癌）的II期PASSION研究公布了结果。为小细胞肺癌二线贡献了高效治疗方案。

　　研究主要纳入铂类化疗进展后的SCLC患者。试验人群共分为3组，1.Camrelizuma200mgQ2W+阿帕替尼375mgQD（阿帕替尼每日连服）;2.Camrelizuma200mgQ2W+阿帕替尼375mgQD(5天用药，2天停药）；3.Camrelizuma200mgQ2W+阿帕替尼375mgQD(7天用药，7天停药）直到出现疾病进展，不可接受毒性反应，或调查者决定退出。

　　结果显示，QD组（阿帕替尼每日服用组）的ORR（客观缓解率）为34.0%，DCR（疾病控制率）为68.1%。化疗敏感患者的ORR为37.5%。DCR为75.0%。化疗抵抗的患者有效率为32.3%，DCR为64.5%。QD队列（阿帕替尼每日服用组）的中位OS为8.4个月；6个月的OS率为63.3%；12个月的OS率为36.3%。化疗敏感组的中位OS为9.6个月；化疗抵抗组的中位OS为8.0个月。

　　因此想要追求二线更高有效率的患者朋友，可以采用靶免联合使用的方案。

　　3．安罗替尼联合EP方案一线治疗广泛期小细胞肺癌患者

　　今年的ASCO大会公布了一项安罗替尼+依托泊苷+顺铂或卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的II期临床研究。研究纳入27例患者，接受安罗替尼+依托泊苷+顺铂或卡铂治疗4-6周期（21天为一个周期），之后以安罗替尼单药维持治疗。安罗替尼剂量为12mg，每天口服一次，连续服用2周，停1周。

　　研究结果：安罗替尼+化疗的客观缓解率为77.78%，疾病控制率96.30%，其中患者的部分缓解率为21%，疾病稳定率为5%，疾病控制率96.3%。中位无进展生存期9.61个月。37%的患者仅需降低化疗剂量，另外30%的患者需要降低安罗替尼和化疗剂量。毒性≥3级包括：中性粒细胞减少症22％，白细胞减少症11％，手足综合征15％，恶心4％，粘膜炎4％，水肿4％，厌食4％，口干4％和疲劳4％;没有5级毒性。

　　因此，对于追求晚期小细胞肺癌一线更高有效率的患者，可以采用EP方案+安罗替尼的使用方法。

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