四代ALK抑制剂横空出世！

　　2020年AACR的第二部分于昨日线上召开，报道了全球各类新药研发情况。而其中，ALK四代抑制剂TPX-0131骤然现身，以其临床前的优秀数据点燃了四代ALK的希望。学习了解一下。

　　01、我们为什么需要四代ALK抑制剂

　　秉着一代更比一代强的理念，四代是必须能解决前三代ALK抑制剂的难题。难题在哪？

　　（1）二代ALK抑制剂（塞瑞替尼、艾拉替尼、布加替尼）虽然能解决导致克唑替尼耐药的继发突变(如L1196M、G1269A、F1174L)，但对可溶区的突变G1202R突变却普遍耐药。（下表中res代表耐药/ses代表敏感）。而三代的劳拉替尼对G1202R是敏感的，可以解决二代的耐药。但是有效率一般，IC50浓度在40–60nM。

　　（2）劳拉替尼对G1202R合并其他突变的共发突变不敏感，比如对于G1202R/L1196M共发突变的IC50浓度需要>1000nM。既往的一个小型研究也提示劳拉替尼对于共发突变耐药，20个患者中，7例出现不敏感表现。而共发突变在后期ALK耐药体系中多发。

　　02、TPX-0131是一款什么样的药物

　　克唑替尼因守门突变（管家突变）L1196而影响克唑替尼的药物结合能力。二代的ALK-TKI可具有可以插入到可溶区的活性区域，可克服了守门基因突变带来的耐药。但同时可溶区基因的突变如G1202R会直接导致二代的耐药。而劳拉替尼因提及较小，对可溶突变还是具有敏感性。

　　TPX-0131是一个紧凑的大环结构，便于插入腺苷结合口袋，与L1196和G1202边界清晰。从药物剂型上，劳拉替尼提及较小，仍能对G1202R这样的突变敏感，而TPX-0131有一个紧凑的大环结构设计，适合插入到腺苷结合口袋，覆盖从守门基因L1196到G1202一系列突变，具有抑制野生型和突变型ALK耐药突变包括SFMs（）（G1202R）、守门突变和和复合突变(图1D)。

　　03、TPX-0131药物效果

　　1.临床前数据显示，TPX-0131对ALK野生型、ALK常见突变、以及各类共发突变都有相当高的敏感性。IC50值不高于6.6。

　　2.在各类突变上，与既往获批的前三代ALK药物相比。

　　TPX-0131对于L1198F、G1202R、G1269A、以及野生型ALK，都具有比其他TKI更低的IC50值，预示着四代ALK0131在这些靶点的潜在优先地位，可能会影响到一线、二线及三线药物排局。但是对I1171N、I1171S、I1171T、G1269S数值并不理想。

　　3.TPX-0131对于复合突变（共发突变）的疗效

　　一眼望去，对于共同出现多个突变的情况，0131是具有绝对优势的，保证了其后线强大的处理能力。

　　4.活体研究，进一步验证细胞层面数据。

　　在EML4-ALKG1202R难治耐药、G1202R/L1198F和G1202R/L1196M共发突变的细胞源性异体移植的小鼠肿瘤实验中，采用TPX-0131以10mg/kg每天二次的剂量治疗小鼠时，表现出明确的抗肿瘤活性。

　　总结

　　对于G1202R、L1196M、G1202R/L1196M和G1202R/L1198F复合突变有明确的生物学、细胞和体内活性。

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