祝贺塞瑞替尼中国一线适应证获批，减量增效为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗提供新选择！

　　2020年5月28日，塞瑞替尼单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在华获批。广东省人民医院吴一龙教授认为塞瑞替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线、二线治疗同样具备非常充足的临床医学证据，并且疗效确切，不仅为医生与患者带来更多的治疗药物选择，同时有利于将ALK阳性晚期药物价格下降到能让更多患者易于接受的合理范围，降低国家社会整体资源支出，形成多方利好、共贏的局面。一个药物、适应症的准入带来了无数生命与生活的希望与改变。

　　2020年5月28日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准塞瑞替尼单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。自此，塞瑞替尼再添一新适应症，入局ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，为医生提供了新选择，为患者带来切实获益。今天，我们有幸请到广东省人民医院的吴一龙教授，为我们对塞瑞替尼一线获批的临床意义及未来发展，做进一步的解读和分析。

　　01、塞瑞替尼一线获批，

　　为中国ALK阳性晚期NSCLC患者提供更多选择

　　吴一龙教授：在我国，塞瑞替尼已于2018年经NMPA（原CFDA）批准，用于ALK阳性晚期NSCLC的二线治疗，即克唑替尼治疗失败之后，塞瑞替尼作为挽救性治疗方案登场。经过2年时间，塞瑞替尼在我国获批了一线适应证，对ALK阳性晚期NSCLC患者来说具有以下几点重要意义。

　　首先非常明确的是，对于ALK阳性晚期NSCLC，塞瑞替尼此次的获批终于在一线治疗中，为患者增加了治疗选择。塞瑞替尼既能在ALK阳性晚期NSCLC二线治疗中取得非常好的效果，在一线治疗时同样具备非常充足的临床医学证据，并且疗效确切。

　　随着中国改革开放的持续推进，我国ALK阳性晚期NSCLC患者拥有了更多药物选择，此时就面临着如何在各类药物中进行选择的问题。塞瑞替尼在众多选择中，也是非常好的药物。

　　更为重要的是，塞瑞替尼跻身一线使得已经有众多ALKTKI的市场，形成多款药物并存的竞争局势，有利于将药物价格下降到能让更多患者易于接受的合理范围，是惠民的一大利好消息。

　　02、从750mg空腹到450mg随餐服用，

　　塞瑞替尼减量增效

　　吴一龙教授：ASCEND-4研究是对塞瑞替尼具有奠定性意义的临床试验。我也作为该临床试验的全球科学委员会四位主要成员之一参加了该试验。ASCEND-4研究最终取得了令人满意的临床结果，中位无进展生存（PFS）达到16.6个月，总生存时间（OS）的数据至今未成熟。OS数据越晚成熟，就意味着可能更长。塞瑞替尼的750mg空腹给药方案临床效果显著，但是相关毒副作用也比较明显。这就有可能导致医患在用药过程中的疑虑，是不是要付出较高的代价来获得更长的生存，尤其是当面临较多可选择的药物时，这种疑虑尤为突出。

　　在这样的背景下，我们开始思考药物和食物之间的关系以及给药方案的差异，因为进食会改变胃部pH值，可能改变药物的吸收。随后由韩国团队牵头的ASCEND-8研究中，进行了750mg空腹和450mg随餐给药方案的对比。该研究的主要目的包括，明确就餐对药物吸收的影响，即掌握餐后给药的PK等药代动力学参数的相关数据。其次，更为重要的是，需要明确降低给药剂量是否会影响疗效。我们非常惊喜的看到，450mg随餐服用塞瑞替尼，疗效不但没有减少，反而有所提高，并且大大的减轻了相关毒副作用，由此前较高比例的3级以上的胃肠道毒副反应，降到目前可以接受的范围。

　　塞瑞替尼减量增效的神奇从何而来呢？在ASCEND-8研究中，根据餐后药代动力学参数分析提示，餐后塞瑞替尼的吸收情况更加理想。更改方案后，PK、IC50等都达到了更高的丰度，甚至高于750mg空腹组。

　　因此，无论基于理论或临床数据，都证实了450mg随餐给药是一个非常好的选择，既提高了疗效，又降低了毒性。

　　03、ALK阳性晚期NSCLC的未来方向：

　　多靶点，高疗效，颅内高渗透，联合新策略

　　吴一龙教授：首先，ALK靶点的治疗不同于EGFR，具有独特性。EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗过程中，往往会出现较为集中的几种耐药机制。例如，接受了第一、二代EGFRTKI治疗后，约50%的患者会出现T790M突变而产生耐药；而在接受第三代EGFRTKI治疗的患者中，约20%~30%会出现C797S耐药突变。也就是说，围绕EGFR通路的治疗，往往会产生主要的群体耐药模式，但是ALKTKI治疗伴随的相关耐药机制是散发的。从这个角度来讲，ALKTKI未来的研究不能完全等同于EGFR通路的研究发展模式，而是要求新研发的药物能够覆盖全部的耐药靶点。其次，未来ALKTKI需要有较好的血脑屏障透过性，只有在颅内达到有效浓度，才能对脑转移灶进行有效控制。最后，未来药物的研究发展还应围绕如何提高药效及降低毒副反应。

　　对于目前现有的ALKTKI，可以怎么发展呢？可以尝试联合治疗，比如ALKTKI与化疗，抗血管生成或其他相关靶向药物的联合。虽然已有小规模研究提示这些联合方案的有效性，但是尚缺少充足的证据。我个人观点认为，未来ALKTKI的研究方向主要还是围绕在多靶点覆盖，增强血脑屏障透过率，以及增强疗效、降低毒副反应等方面。无论是通过联合治疗模式进一步提高现有ALKTKI的疗效，还是研发新一代药物，我们都期待ALK阳性晚期NSCLC取得突破，使这类患者获得更长生存。

　　祝贺塞瑞替尼再添一新适应症，正式批准单药用于ALK阳性NSCLC全线治疗。让我们期待ASCEND-4和ASCEND-8研究更长期的生存随访数据，给我们带来更惊艳的结果。

　　1.*本文转自肿瘤资讯