JCO、NEJM、柳叶刀重磅推出！FGFR明星靶点闪耀各大癌种，是否有望成为下一个NTRK？

　　FGFR通路异常可以表现在各个实体瘤中，总体发生率为7%，常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。目前，已经有不少新药先后荣登各大顶级期刊或获得FDA批准上市，为FGFR异常患者带来新治疗选择。在胃癌方面，FGFR2b抗体Bemarituzumab（FPA144）凭借其在1期临床试验治疗FGFR2b过表达的胃癌患者：DCR达64.3%，ORR达17.9%荣登JCO杂志，为FGFR2b高表达的胃食管癌患者带来了曙光。此外，针对FGFR3或FGFR2基因突变的靶向药厄达替尼治疗尿路上皮癌：ORR为40%，被2019年《新英格兰杂志》收录。尤其在胆道肿瘤中荣登柳叶刀的FGFR抑制剂pemigatinib的横空出世更是让整个肿瘤界都为之惊叹，而Infigratinib、BLU-554、BAL087、TAS-120也紧跟其后，在胆道肿瘤中相继取得不错的疗效。在一直未能有所重大突破的肺鳞癌方面，JNJ-42756493和AZD4547初显疗效，相信不久将来会有更多靶向药物造福FGFR患者！

　　1、JCO：胃癌篇

　　1、FPA144针对FGFR2b过表达胃癌患者，DCR达64.3%

　　背景：

　　在胃癌上FGFR2扩增被认为与肿瘤患者差预后相关，在胃癌和胃食管癌患者中FGFR2扩增患者比例约为10%，并且和HER2，cMET的表达不重叠，目前这类患者除了化疗没有更好的治疗手段，1线化疗mOS还不到1年，mPFS不到半年。

　　方法：

　　该研究是一项1期临床试验，分为剂量爬坡组和队列扩展组，旨在评估FPA144治疗在胃和胃食管结合部腺癌(GEA)中FGFR2b过表达患者中FPA144的安全性、药代动力学和初步活性剂量。

　　爬坡组一共分成2个队列，队列1包含19名复发肿瘤患者，队列2为8名复发或转移性GEA患者，所有患者接受静脉注射FPA144，剂量从0.3-15mg/kg，Q2W。爬坡阶段直至15mg/kg未观察到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）的标准。

　　队列扩展组共纳入45名晚期GEA患者，分成FGFR2b高表达（n=22），中表达（n=4），低表达（n=9）和不表达组（n=7），以及7名FGFR2b过表达的晚期膀胱癌患者。患者每两周注射一次FPA144（剂量基于体重）30分钟。

　　结果：

　　FGFR2b高表达的GEA患者客观反应率（ORR）达到17.9%(95%CI,6.1%to36.9%)，而相较于FGFR2b高表达的患者，在低表达组中有1例患者达到PR，在中等表达和FGFR2b不表达的GEA患者中没有患者响应。此外在FGFR2b高表达的膀胱癌患者中同样没有观察到患者响应。疾病控制率(DCR)为64.3%(95%CI，44.1%至81.4%)，中位响应持续时间为12.6周；不难发现肿瘤中FGFR基因扩增程度越高，对FGFR抑制剂的反应越好[4]。

　　FPA144介绍：FPA144抗肿瘤有两个机制，一是阻断FGF7/10/22结合FGFR2b（由FGFR2基因编码产生，属于一种亚型的蛋白，它们都属于FGFRs家族中的成员），抑制下游信号通路；二是通过去除抗体Fc糖基化上的岩藻糖，增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。目前FPA144联合mFOLFOX6用于1线治疗胃癌和胃食管癌处于1/3期临床试验阶段。

　　2、NEJM：尿路上皮癌篇

　　1、厄达替尼治疗晚期FGFR2/3突变UC患者，ORR为40%

　　2019年《新英格兰杂志》发表了一篇有个关于Erdafitinib文章，更新了其治疗尿路上皮癌的试验数据，

　　方法：

　　研究BLC2001(NCT02365597)是一项多中心、开放标签、单臂研究，旨在评估Erdafitinib（厄达替尼）治疗患有局部晚期、不可切除或转移性尿路上皮癌（UC）并伴有FGFR基因改变的患者的疗效和安全性。纳入了99名患者（74人为FGFR3基因突变，25人为FGFR2/3基因融合）。所有患者起始剂设定为每天8毫克，之后增至9毫克。该研究的主要终点是客观反应率，次要终点包括无进展生存期，反应持续时间和总体存活率。

　　结果：

　　接受厄达替尼靶向治疗后客观缓解率为40%，治疗效果喜人。更加可喜的是，本次试验的数据证明，FGFR基因突变的膀胱癌患者对免疫治疗反应率比无突变者要低（22例仅1例对免疫治疗有反应），但其中有59%（13例）的患者在免疫治疗失败后对Erdafitinib（厄达替尼）有响应，客观有效率为59%。中值无进展生存期的为5.5个月，中位总生存期为13.8个月。13%的患者因不良事件而停止治疗，无治疗相关的死亡。

　　Erdafitinib介绍：

　　Erdafitinib是一种激酶抑制剂，可以结合并抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的酶活性，还可以与RET、CSF1-R、PDGFRA、PDGFRB、FLT4、KIT和VEGFR2结合。此外，Erdafitinib抑制FGFR磷酸化和信号转导，降低表达FGFR基因改变的细胞系的细胞活力，包括点突变、扩增和融合。Erdafitinib在FGFR表达细胞系和来自肿瘤(包括膀胱癌)的移植瘤模型中显示出抗肿瘤活性。基于该研究厄达替尼已获批治疗尿路上皮癌的适应症。

　　3、柳叶刀：胆道肿瘤篇

　　1、Pemigatinib：FGFR2融合明星药物，DCR为82%

　　背景：

　　FGFR家族受体成员（FGFR1-4）是肝胆肿瘤最具治疗潜力的分子靶点，肝内胆管癌中具有较高比例FGFR2融合，突变频率11%左右，而肝外胆管癌则较少见。

　　方法：

　　ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，该实验纳入了Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的185名胆管癌患者（都携带IDH1基因突变，其中R132C是最普遍的【70%】，171名【92%】患有转移性疾病，86名【46%】曾接受过两种先前的治疗）。按2：1的比例随机分为两组：Tibsovo治疗组（n=124）：患者每天口服500mg；安慰剂组（n=61）：患者每天口服安慰剂。

　　该试验的主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、反应持续时间和反应时间(由研究者和研究中心评估)；无进展生存期(由研究者审查)；药代动力学和药效学。

　　结果：

　　ORR（客观缓解率）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR（疾病控制率）为82%。中位DOR（缓解持续时间）为7.5个月，中位PFS（无进展生存期）和中位OS（总生存期）分别为6.9和21.1个月。

　　此外还有许多针对FGFR的靶向药在胆道肿瘤中开展了相应的研究，取得了不错的疗效。

　　2、Infigratinib：选择性FGFR，DCR为83.6%

　　Infigratinib（BGJ398）是一种口服给药的选择性FGFR-TKI。一项研究纳入71例既往接受过系统治疗进展的患有FGFR2融合/易位的患者，每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。结果显示ORR为26.9%，DCR为83.6%，中位DoR为5.4个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。

　　3、BLU-554：针对FGFR4靶点，DCR为68%

　　BLU-554作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种强效、选择性小分子抑制剂。

　　在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，BLU-554治疗的ORR为16%，包括1例CR，DCR为68%。18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。

　　4.Derazantinib：泛FGFR抑制剂，DCR高达83%！

　　Derazantinib（BAL087，前称ARQ087）是一种实验性、口服给药的泛FGFR激酶抑制剂。该试验是一项单臂2a期研究(NCT01752920)，共纳入44名肝内胆管癌患者，非随机分为三组，FGFR2融合组(N=29)、FGFR突变/扩增组(N=6)和无FGFR基因异常组(N=9)。

　　FGFR2融合组的实验结果ORR为21%、DCR为83%、mPFS为5.7个月。

　　5.TAS-120：泛FGFR抑制剂，解决FGFR耐药

　　TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂，解决FGFR靶向耐药。获得FDA授予孤儿药称号。在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。

　　4、肺鳞癌篇

　　目前，针对肺鳞癌FGFR基因靶向药物正在研究中，主要分为“泛FGFR抑制剂”，能抑制多个FGFR家族蛋白，和“FGFR4抑制剂”，能选择性抑制FGFR4。

　　1、JNJ-42756493初显疗效

　　JNJ-42756493是一类针对FGFR1-4的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在肺、肝及肾脏组织细胞系中可以靶向抑制FGFR1-4信号通路。目前，I期临床试验和II期剂量爬坡试验显示该药物的推荐剂量为9mg/d。针对FGFR扩增及异位融合的肺癌和乳腺癌二期临床试验也正在进行。同时，JNJ-42756493也在进行针对亚裔人群恶性肿瘤的II期临床试验。

　　2、AZD4547治疗肺鳞癌，客观有效率为8%

　　AZD4547是一类选择性FGFR1-3抑制剂，在动物实验表现出较强的肿瘤抑制作用，在体内及体外实验中，均显示出对FGFR1扩增驱动的SqCLC的抑制作用。在临床试验方面，一项Ib期临床试验显示15例IV期SqCLC患者经AZD4537（80mg，口服，2次/日）治疗后，客观有效率为8%(1PR)。15名患者中有2名(13.3%)在12周时无进展，中位总生存期为4.9个月，3例患者(23%)出现3级以上相关不良事件。一些临床试验子研究的数据显示，AZD4548对于存在FGFR扩增的SqCLC患者显示出较好的耐受性，但是治疗作用有限。

　　在临床试验网站上，还有许多针对FGFR靶点的药物临床试验正在开展，有机会在和大家细细分享。

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