尿路上皮癌一线免疫治疗新进展，Avelumab奏响一线维持治疗最强音

　　尿路上皮癌（UC）是一类肿瘤的总称。肾盏、肾盂、输尿管和膀胱构成了尿液输送和储存的通道，这个通道表面的上皮组织被称为“尿路上皮”。绝大多数肾盂癌、输尿管癌和膀胱癌都起源于尿路上皮，统称为“尿路上皮癌”，是目前最常见的一种膀胱癌。据全球癌症统计数据，膀胱癌已成为全球第10大常见肿瘤[1]。现阶段，基于铂类的化疗方案仍是晚期UC患者治疗的首选策略。化疗虽然初始应答率高，但实现完全缓解的比例低，多数患者会在接受治疗的9个月内出现疾病进展[2]。晚期UC患者的5年生存率仅约5%[3]。接受化疗后，如何最大限度延缓患者疾病复发时间、延长患者总生存期则成为晚期UC一线治疗面临的重大问题。

　　免疫治疗是肿瘤个体化诊疗的时代的“新武器”，通过激活机体的免疫系统来发挥杀伤肿瘤的作用。对免疫治疗，我们听到最多的关键词无非就是“PD-1/PD-L1”，“生存期长”，“疗效持久”等等。没错，这正是免疫治疗新时代发展的风向标。也恰恰符合了晚期UC治疗的临床需求。

　　实际上，晚期UC中开展的免疫治疗III期临床研究可谓“如火如荼”，近期多项免疫治疗的III期临床研究也迎来了最新数据（表1）。但结果却没有我们预期的那么完美。今天小编将带大家一起梳理这些研究的最新结果。

　　IMvigor130[4]

　　IMvigor130研究是一项阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合化疗用于局部进展或晚期UC一线治疗的随机对照多中心Ⅲ期临床试验。入组患者为既往未接受过系统治疗，且能够耐受铂类化疗的晚期UC患者。计划入组1200例，按1:1:1随机接受三种治疗：A组——阿替利珠单抗联合铂类化疗；B组——阿替利珠单抗单药；C组——单纯铂类化疗+安慰剂。研究采用的化疗方案为吉西他滨+顺铂/卡铂。共同主要终点为意向人群中研究者根据RECISTv1.1评估的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）（图1）。

　　研究结果显示，阿替利珠单抗+化疗组（A组）与安慰剂+化疗组（C组）的中位PFS分别为8.2月与6.3月，达到统计学显著差异，两组的OS分别为13.4月和16.0月，尚未达到统计学设定的显著差异（图2）。两组的客观缓解率（ORR）和疗效持续时间数据也非常相近：客观有效率分别为47%和44%；疗效持续时间分别为8.5月和7.6月。另外，阿替利珠单抗单药（B组）与C组相比，期中分析提示未改善OS。

　　KEYNOTE-361[5]

　　美国东部时间2020年6月9日，默沙东在官网更新了KEYNOTE-361研究的最新结果：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗一线治疗晚期UC患者研究失败，未到达其既定OS和PFS双重主要终点指标。

　　KEYNOTE-361是一项涉及1010例患者的随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗+化疗较标准化疗用于一线治疗晚期UC患者的疗效和安全性。患者被随机分为三组：1）帕博利珠单抗单药；2帕博利珠单抗联合化疗；3）单独化疗。化疗方案采用吉西他滨+顺铂、卡铂。研究主要终点为OS和PFS，次要终点包括应答持续时间、疾病控制率、总应答率和安全性。

　　研究最终分析显示，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗患者虽然OS和PFS两项指标都有改善，但未达到预先指定的组间统计差异。

　　DANUBE[6]

　　2020年3月，阿斯利康对外公布了DANUBE临床试验的结果：PD-L1抑制剂Durvalumab(度伐利尤单抗）联合自家的CTLA-4单抗Tremelimumab对晚期UC一线疗法的探索，由于没有延长患者生存期，同样未能击败标准化疗。

　　DANUBE研究是一项全球随机、开放标签、多中心的Ⅲ期试验，在符合和不符合顺铂化疗条件的不可切除性、Ⅳ期UC患者中展开。研究结果显示，在肿瘤细胞和/或肿瘤浸润免疫细胞表达高水平（≥25%）PD-L1的患者中，与标准（SoC）化疗相比，度伐利尤单抗单药未能改善OS；不仅如此，无论PD-L1表达水平如何，与标准化疗相比，度伐利尤单抗与Tremelimumab的双免疫联合疗法也未能改善OS。因此，该研究未能达到主要终点。

　　CheckMate-901

　　CheckMate-901研究将纳武利尤单抗（Nivolumab，Opdivo）与伊匹木单抗（Ipilimumab，Yervoy）联合或与化疗（吉西他滨+顺铂/卡铂）联合对比标准化疗。目前尚无结果数据公布。

　　由此可见，包括多种明星免疫药物在内的大型临床研究均未能达到研究终点，还不能击败标准的化疗，包括Atezolizumab的IMvigor130，Pembrolizumab的KN361，以及Durvalumab联合Tremelimumab的DANUBE，殊为遗憾。Nivolumab联合Ipilimumab或化疗的CM901目前数据还未公布。当然，特定的研究设计和入选标准肯定或多或少的影响到研究结果，也许在今后优化研究设计方案后，免疫药物一线治疗晚期尿路上皮癌将带来更好的结果。

　　上面的四项III期临床研究设计思路均为一线治疗的思路，而JAVELINBladder100的研究者集思广益，根据晚期UC患者治疗的几个特点：第一，一线铂类化疗依然是晚期UC患者的首选，有助于快速控制病情，但容易复发；第二，一线单药免疫治疗有效率低，控制时间短；第三，很多患者经过一线治疗后，由于疾病进展快或者身体状况差，没有机会再获得二线治疗；第四，即使二线有机会采用免疫治疗，治疗的有效率和控制时间也不太理想。因此，研究者们另辟蹊径，考虑到一线铂类化疗有响应或稳定的人群比例较高，当这类人群疾病得到控制后，给予Avelumab进行巩固维持治疗。幸运的是，JAVELINBladder100研究取得了成功。

　　JAVELINBladder100[7]研究纳入700例不可手术的初治局部晚期或转移性UC患者，接受铂类为基础的诱导化疗后未出现疾病进展，按1:1比例随机分配至两组：

　　1）接受Avelumab联合BSC组；

　　2）单独BSC组。

　　主要研究终点为所有患者及PD-L1表达阳性患者的OS（图3）。

　　研究结果显示，Avelumab+BSC一线维持治疗组相比BSC单独治疗组可显著延长全部随机患者的生存期，中位OS分别为21.4个月vs14.3个月（HR=0.69）（图4）。而且这种统计学显著性差异在PD-L1阳性亚组患者中同样有体现，中位OS在Avelumab+BSC未达到，BSC组为17.1个月,（HR=0.56），另外在其它所有预先设定的亚组中，都可以看到Avelumab+BSC组对OS的显著改善。PFS方面，在全部随机人群中，中位PFS分别为3.7个月vs2.0个月，在PD-L1阳性组中分别可达到5.7个月vs2.0个月，因此，同样观察到Avelumab+BSC一线维持治疗相比单独BSC治疗可明显改善患者的PFS。

　　尽管多款免疫药物的大型临床研究均未能达到研究终点，包括Atezolizumab的IMvigor130，Pembrolizumab的KN361，以及Durvalumab联合Tremelimumab的DANUBE，难免让人感到遗憾。但JAVELINBladder100研究的成功让晚期尿路上皮癌患者看到了希望。含铂化疗依然是一线标准疗法，而对一线含铂化疗后疾病未进展的UC患者，用Avelumab免疫维持治疗填补了铂类化疗和二线治疗之间的治疗中断期，并取得了总生存期的显著获益，这是一线治疗领域的重大突破。因此，免疫治疗早期使用是延长生存的重要策略，及早使用Avelumab可以最大化的延长患者生存期。Avelumab一线维持巩固治疗将成为晚期UC治疗新标准，重塑晚期尿路上皮癌一线治疗新格局。

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