重磅！口服肽：索马鲁肽带领下“后浪”来了

　　口服生物制剂，包括肽类，仍然是制药行业药物开发面临的一个巨大挑战。

　　首先肽类的亲水性是一个问题，肽类在水中的溶解性差，使得难以达到治疗效果所需的吸收水平。

　　其次，肽类易于在胃肠道（GI）中被消化酶变性和降解，并且由于蛋白水解酶在肝脏和其他组织中的快速清除，因此，肽类的半衰期往往较短。肽类口服后进入血液要求其透过保护胃肠道的粘膜层，然后穿过上皮的紧密连接间隙。

　　目前，美国食品药品管理局（FDA）批准了3款口服肽类药物。

　　其中艾尔建（已被艾伯维收购）的Linzess?（linaclotide，利那洛肽）和Synergy（已被Salix收购）的Trulance?（plecanatide，普卡那肽）是口服用于治疗胃肠道疾病，不需要吸收后发挥全身作用。

　　2019年9月，诺和诺德（NovoNordisk）的口服药物Rybelsus?（semaglutide，索马鲁肽）获得了FDA批准，该药物需要发挥全身作用，从而使口服肽类药物开发进入到新时代。

　　小型创新型技术公司无疑是口服肽类药物开发的主力，例如，Emisphere，Chiasma和EnterisBiopharma是开发专有口服肽递送技术的公司，并且已有产品上市或者进入临床晚期阶段。

　　EmisphereTechnologies（美国）

　　技术平台：Eligen?

　　Eligen是一种小的载体（N-（8-（2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸）与生物分子非共价结合，改善了药物通过肠上皮的运输，复合物的形成不会影响生物分子化学物质。药物-载体复合物能够穿过上皮层并破坏药物与载体之间的非共价键，复合物在进入血液循环时通过简单扩散而自发发生。

　　Emisphere公司最成功的药物开发案例就是与诺和诺德合作把口服索马鲁肽推向市场。

　　目前Emisphere与诺和诺德合作开发2型糖尿病的口服GLP-1类似物和口服胰岛素。

　　2008年6月，Emisphere与诺和诺德签订了独家开发和许可协议，以开发GLP-1受体激动剂的口服制剂。

　　2010年12月，公司与诺和诺德签订了独家开发和许可协议，以使用Emisphere的Eligen技术开发和商业化诺和诺德胰岛素的口服制剂（“胰岛素协议”）。

　　2019年9月，口服索马鲁肽（Rybelsus）获得FDA批准上市。

　　此外，Emisphere还在使用Eligen技术与多家公司合作开发口服药物，如与诺华合作开发口服鲑鱼降钙素（sCT）治疗骨质疏松症或骨关节炎处于III期，口服甲状旁腺激素治疗女性绝经后骨质疏松症处于I期，口服人类生长激素在一项小型概念验证研究中。

　　Chiasma（以色列）

　　技术平台：专有瞬态渗透性增强剂（TPE?）

　　TPE系统是一种肠溶衣制剂，可保护药物分子免受消化酶的破坏，并促进肠道分子对肠道内生物利用度有限的药物分子的肠道吸收。TPE由辛酸钠（C8）在疏水性微粒中配制而成，并与赋形剂如蓖麻油或中链甘油酯一起搅拌，赋形剂可在疏水性介质中形成固体亲水性颗粒的亲脂性悬浮液。

　　Chiasma正在开发Mycapssa（奥曲肽胶囊），用于维持成人肢端肥大症的治疗。Chiasma已经完成了两项治疗肢端肥大症的III期临床试验以及11项药理学和药代动力学（PK）I期研究。

　　2015年8月，Chiasma向FDA提交了奥曲肽胶囊新药上市申请（NDA）。

　　2016年4月，FDA发布了完整回应函(CRL)。FDA认为提供的疗效证据不足以获得批准，并建议进行另一项临床试验以克服这一缺陷。FDA对单臂开放标签III期临床试验的某些方面表示担忧，并强烈建议进行一项随机，双盲和对照试验，该试验招募来自美国的患者并且病程足够长，以确保在选择用于主要疗效评估的时间点，疾病活动的控制是稳定的。此外，FDA提出在现场检查期间，供应商存在某些缺陷。

　　2017年9月，Chiasma与FDA就试验设计达成协议，启动了奥曲肽口服胶囊用于成人肢端肥大症维持治疗的III期临床试验CHIASMAOPTIMAL，作为一项随机，双盲，安慰剂对照，为期9个月的试验，纳入了56名成人肢端肥大症患者，旨在解决CRL中提出的问题并支持奥曲肽胶囊在美国的监管批准。

　　2019年7月，CHIASMAOPTIMAL试验取得积极试验结果。

　　2019年12月，将NDA重新提交给FDA。

　　2020年1月，FDA接受了重新提交的NDA的审查，并指定PDUFA行动日期为2020年6月26日。如果获得批准，Mycapssa将是首个口服生长抑素类似物。

　　与此同时，Chiasma还在推动该药在欧洲的开发，如果顺利，预计2021年上半年提交上市申请。

　　EnterisBiopharma（美国）

　　技术平台：Peptelligence?

　　Enteris经过临床验证的先进口服药物递送技术Peptelligence能够以肠溶片剂的形式口服递送通常用于注射的分子，包括肽和BCSII，III和IV类小分子。

　　Enteris的配方技术由两个关键组成部分组成，第一个是渗透增强剂，可以放松肠道肠上皮细胞中的紧密连接并允许细胞旁运输。另一个是主要赋形剂柠檬酸通过充当钙螯合剂和膜渗透促进剂，增加吸收通量的pH降低剂和膜润湿/电荷分散剂，在运输中也发挥了积极的多功能作用。

　　Enteris具有多项临床前和临床开发计划的项目，其中最晚期项目的包括与俄罗斯医药巨头R-Pharm公司合作开发的TBRIA（口服降钙素），用于绝经后骨质疏松症患者的口服降钙素以及与美国CaraTherapeutics公司合作开发强效外周血阿片受体激动剂KORSUVA（口服difelikefalin），主要用于治疗瘙痒症。

　　EnterisBioPharma的内部临床产品线正在评估中，包括用于子宫内膜异位的Ovarest（口服亮丙瑞林片）和用于uUTI的Tobrate（口服妥布霉素片）。

　　其他

　　此外，其他几家初创公司和许多大型制药公司也有针对多种适应症的口服肽类开发计划，包括癌症，乙型肝炎，细菌感染，糖尿病，肥胖症和子宫内膜异位症。

　　如Oramed公司（以色列）的ORMD-0801技术是肠溶衣口服胶囊，其中蛋白质部分借助渗透促进剂在肠中释放。

　　Generex生物技术公司（加拿大）Oral-Lyn通过Rapidmist装置（包含非氯氟烃推进剂，渗透促进剂和稳定剂的气溶胶型装置）输送至口腔，并穿过颊上皮渗透并到达血液循环。

　　总而言之，这些新的递送系统为口服治疗性肽/蛋白质开发铺平了道路。

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