小细胞肺癌口服药物Lurbinectedin简介与合成方法一览

　　小细胞肺癌是肺癌家族中恶性程度很高的一种亚型，约50%~70%的SCLC患者对初始化疗有反应，但大多数的SCLC患者在初始治疗后会出现复发及耐药。截至目前，FDA批准的唯一可作为小细胞肺癌二线治疗方案的药物是拓扑替康，但是其中位总生存期(OS)仅为6至8个月。

　　Lurbinectedin

　　Lurbinectedin是PharmaMar公司自主研发的海鞘素衍生物。其是RNA聚合酶II的抑制剂，能够与人体细胞DNA双螺旋共价结合。2007年，经EMA(European Medicines Agency)批准在欧洲首次上市的软组织肉瘤的治疗药物曲贝替定(trabectedin)是海鞘素类天然产物首个成功上市的药物，作用机理与Lurbinectedin类似。

　　2018年8月，FDA授予lurbinectedin孤儿药资格，用于治疗化疗后进展的小细胞肺癌患者。2020年2月，美国FDA接受了lurbinectedin的新药申请。6月16日，FDA宣布lurbinectedin提前两个月获批上市，批准用于治疗接受铂类药物化疗后出现疾病进展的复发性SCLC成人患者，这也是自1996年以来首个获FDA批准用于SCLC二线治疗的新药。

　　Lurbinectedin的批准基于一项临床II期研究数据。[1]研究纳入了105例先前接受过含铂化疗方案治疗的SCLC患者，入组患者接受Lurbinectedin单药治疗，每3周静脉滴注一次，滴注时间为1小时。研究结果显示，总体客观缓解率(ORR)达到35.2%;疾病控制率达到68.6%，其中65%的患者肿瘤缩小;中位持续缓解时间(mDOR)为5.3个月;中位无进展生存期(mPFS)为3.9个月;中位总生存期(mOS)为9.3个月。分组结果显示，铂类敏感(CTFI≥90 d)患者比铂难治(CTFI<90 d)患者疗效更好，铂敏感患者mPFS为4.6个月，mOS为11.9个月;铂难治患者mPFS为2.6个月，mOS为5.0个月。

　　Lurbinectedin合成解析

　　海鞘素为一组天然生成的海洋化合物及其类似物。其最初通过分离海洋被囊类动物加勒比海鞘的提取物来制备，需要一吨海鞘才能获得约1克的trabectedin。因此，寻求高效的半合成或全合成途径是非常有意义且具有极高挑战性的工作。

　　lurbinectedin全合成路线

　　上海有机化学研究所马大为院士报道了一种lurbinectedin全合成途径。[2]

　　该全合成路线以Cbz保护的(S)-酪氨酸为起始原料，根据已报道的路线制备羟基中间体2。开始的七步反应可以轻松放大至十克级制备，总产率约为50%。而后，中间体2经Pictet-Spengler反应和(Boc)2O保护得到四氢异喹啉3，两步总产率为82%。四氢异喹啉3经氧化得到醌中间体4。

　　由醌中间体4经C-H键活化得到苯并[1,3]二恶唑产物5的反应是该路线的关键步骤之一。研究者对该反应进行了方法学探索。研究表明，在自然光以及乙 醚溶剂的条件下，该反应能够以中等收率获得所需的氧化环化5。经进一步优化，在蓝色LED灯光源以及THF溶剂中进行反应，收率可以达到84%，并且反应可在不影响收率的情况下放大至十克规模。

　　接下来，通过苄溴保护化合物5得到中间体6，并对其进行Swern氧化，得到醛中间体7。根据已报道的反应条件，醛中间体7与氨基醇2通过分子间Pictet-Spengler反应，得到了环化产物8，收率为67%。而后，经还原胺化引入所需的甲基，并用烯丙基保护苯酚基团，以88%收率得到中间体9。中间体9经Swern氧化、脱保护和分子内的Strecker反应，得到腈基产物10，总收率为86%。紧接着，用三氯化硼去除中间体10的两个苄基保护基团，得到羟基化合物11。在大规模制备(>10 g)中，研究者观察到11出现了部分水解，因此添加了一些TMSCN以确保11的收率。

　　通过位置选择性的角羟基化反应，用苯硒酸酐氧化苯酚11，得到二羟基二烯酮12，将其与(R)-N-Alloc-SFm-Cys缩合，得到酯中间体13。而后，按照Corey的一锅法进行大环化后，以51%的产率获得内酯14。接下来，通过Pd(0)催化还原脱掉烯丙基和烯丙氧羰基保护基团，得到胺中间体15，并进一步被氧化生成酮酯中间体16。最终，经Pictet-Spengler反应和水解反应，得到目标产物lurbinectedin。

　　WO 2003014127

　　马大为课题组报道的全合成路线中涉及到的酮酯中间体16是氰基番红菌素B转化生成海鞘素743过程中的中间体，专利WO 2003014127中报道了利用该中间体合成lurbinectedin的方法。

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