第四代ALK抑制剂现身 破解肺癌“钻石”突变耐药难题

　　ALK突变堪称肺癌的"钻石突变"，在各代靶向药物的序贯使用下已经达到长期生存慢性病状态。目前，ALK靶向药有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、布加替尼和阿来替尼，三代劳拉替尼。但靶向治疗终究无法逃脱耐药困境，亟需第四代靶向药物的出世。在刚刚举办的AACR第二期会议中，第四代ALK抑制剂TPX-0131的临床前数据公布，为ALK突变患者带来新的希望。

　　TPX-0131破解耐药机制

　　ALKG1202R突变是第一代和第二代ALK抑制剂的重要耐药机制之一。第三代ALK抑制剂虽然对ALKG1202R有效，但体外实验和患者耐药数据显示，多种ALK复合突变是其主要耐药机制。

　　TPX-0131是一个紧凑的大环结构，便于插入腺苷结合口袋，与L1196和G1202边界清晰。从药物剂型上，劳拉替尼体积较小，仍能对G1202R这样的突变敏感，而TPX-0131有一个紧凑的大环结构设计，适合插入到腺苷结合口袋，覆盖从守门基因L1196到G1202一系列突变，具有抑制野生型和突变型ALK耐药突变的功能。

　　1.临床前数据显示，TPX-0131对ALK野生型、ALK常见突变、以及各类共发突变都有相当高的敏感性。IC50值不高于6.6。

　　2.在各类突变上，与既往获批的前三代ALK药物相比，TPX-0131对于L1198F、G1202R、G1269A、以及野生型ALK，都具有比其他TKI更低的IC50值，预示着四代ALK0131在这些靶点的潜在优先地位，可能会影响到一线、二线及三线药物排局。

　　3.活体研究，进一步验证细胞层面数据。

　　在EML4-ALKG1202R难治耐药、G1202R/L1198F和G1202R/L1196M共发突变的细胞源性异体移植的小鼠肿瘤实验中，采用TPX-0131以10mg/kg每天二次的剂量治疗小鼠时，表现出明确的抗肿瘤活性。

　　研究表明，TPX-0131对于G1202R、L1196M、G1202R/L1196M和G1202R/L1198F复合突变有明确的生物学、细胞和体内活性。为抑制ALK耐药带来新的选择。

　　除了TPX-0131外，还有另一种第四代ALK抑制剂有望横空出世--TPX-0005。

　　TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TPTherapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂，可以有效针对获得性突变ALKG1202R。TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象，并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点，并有可能规避空间干扰，从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗，尤其是ALK激酶。

　　根据研究显示，第三代药耐药后经常会出现两种以上位点突变，而既往的ALK抑制剂仅仅只对单一位点突变起效，这使得一代、二代、三代药物通通无效。而第四代药物瑞波替尼就厉害了，它可以有效抑制大量ALK位点突变，特别是临床观察到的G1202R、L1196M等复合突变。此外，对野生型ALK突变和NSCLC的其他分型可能也有较好的抑制作用。

　　既往研究发现Src激酶可以促进癌细胞迁移、粘附和增殖，也是患者对ALK抑制剂产生耐药的"凶手"之一。目前根据临床前期试验发现，瑞波替尼也是一种有效的Src抑制剂，可以从另一个角度抑制癌细胞增长转移。

　　由此看来，第四代药物瑞波替尼不但可以有效解决一、二、三代药产生的耐药后无药可用的难题，相比前三代ALK抑制剂，它在抑制癌细胞的转移上也有显著的优势。

　　多个ALK抑制剂将在2020年持续发力，也将会带来更多有效数据，为ALK突变的NSCLC患者解决疗效、耐药等问题，后续我们将为大家持续报道相关研究进展。

　　来源：CPhI制药在线