五大领域、十大癌种！靶向免疫齐头并进，共建上市“军团”！

　　2020已过半，既往我们报道过很多新药在研研究，大家总感觉距离临床使用还有很多未知！新药上市不仅对于患者来说更触手可及，对于临床诊疗也是有理有据。近一个月以来，在包括胃肠道、肝癌、乳腺癌及其他癌种在内的十大癌种中，都有相应的新药获得中国NMPA及美国FDA批准。今天小编就带大家详细了解一下最近获批药物的具体情况吧！

　　前情提要：

　　1.肝癌：国家药品监督管理局CD已受理替雷利珠单抗注射液二线治疗肝癌（HCC）患者的新适应症上市申请（sNDA）；

　　2.肠癌：美国FDA批准Keytruda（pembrolizumab）一线治疗不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者；

　　3.GIST：在最新的NCCN指南中，靶向新药Avapritinib被作为2A类推荐用于治疗针对PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的晚期胃肠道间质瘤患者；

　　4.食管癌：NMPA分别批准了卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）和帕博利珠单抗用于食管癌二线治疗；

　　5.肺癌：卡瑞利珠单抗获批联合化疗一线治疗晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）；小细胞肺癌：FDA授予鲁比卡丁（lurbinectin）的新药优先审批申请（NDA），治疗含铂治疗后进展的小细胞肺癌（SCLC）患者。

　　6.乳腺癌：国产HER2创新药伊尼妥单抗获得国家药监局批准上市，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。

　　7.尿路上皮癌：FDA（美国食品药品监督管理局）批准PD-L1抗体Bavencio（avelumab）用于一线维持治疗接受含铂化疗后未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。

　　8.前列腺癌：美国FDA先后批准PARP抑制剂卢卡帕利（Rubraca（rucaparib））和奥拉帕利（Olaparib，英文商品名Lynparza）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者；

　　9.皮肤鳞癌：帕博利珠单抗获批用于无法通过手术或放疗治愈的复发或转移性皮肤鳞癌。

　　10.全癌种：美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗不可切除或转移性的肿瘤组织样本突变负荷高（TMB-H）≥10个突变/Mb的实体瘤患者。

　　消化道篇

    01肝癌：百济神州PD-1获受理，肝癌二线免疫治疗即将再添一员猛将！

　　今日，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理抗PD-1抗体药物百泽安（替雷利珠单抗注射液）用于治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者的新适应症上市申请（sNDA）。

　　此项新适应症上市申请是基于替雷利珠单抗用于治疗既往接受过治疗的不可切除HCC患者的关键Ⅱ期临床试验RATIONALE-208的结果。该试验入组了来自亚洲和欧洲的8个国家和地区共249例不可切除HCC患者，其中138例患者既往接受过一项全身系统疗法，111例患者既往接受过至少两项疗法。患者接受了替雷利珠单抗每3周一次、每次200mg的治疗。该试验的主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。最终研究结果预计在2021年4月公布。

　　目前，肝癌二线免疫治疗获批药物包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、和O+Y联合治疗方案，国产药物方面仅有恒瑞的卡瑞利珠单抗获批。若此次替雷利珠单抗能够获批，百济神州将会凭此跻身肝癌治疗领域，从而打破恒瑞在肝癌免疫治疗领域的“国产老大”地位，与卡瑞利珠单抗分庭抗礼，期待它能早日获批，为更多患者带来希望！

　　02肠癌：帕博利珠单抗一线获批，MSI-H晚期肠癌迎来“无化疗”时代！

　　2020年6月29日，美国FDA宣布批准PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）一线治疗不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者。这是结直肠癌领域首个获批的一线免疫药物！

　　此次获批是基于Keynote-177研究，共纳入307例初治MSI-H/dMMR的IV期结直肠癌患者，随机分至两组：A组（153例）患者接受帕博利珠单抗200mgQ3W；B组（154例）患者接受标准治疗方案mFOLFOX6/FOLFIRI±贝伐珠单抗/西妥昔单抗Q2W。研究主要终点为PFS和OS，次要终点为ORR和安全性。研究结果表明，两组患者（帕博利珠单抗组vs化疗组）的主要终点mPFS为16.5vs8.2个月，疾病进展或死亡的风险降低40%（HR0.60，95%CI0.45-0.80，p=0.0002），1年PFS率为55.3%vs37.3%；2年PFS率为48.3%vs18.6%；ORR为43.8%vs33.1%（p=0.0275）。mDOR为NRvs10.6个月，DOR≥24个月患者比例为83%VS35%；≥3级治疗相关不良反应发生率分别为22%vs66%。

　　帕博利珠单抗的获批意味着，在MSI-H患者中，晚期一线的化疗±靶向治疗将被免疫检查点抑制剂取代，国外指南将被改写，chemo-free将成为现实。在MSI-H/dMMR型结直肠癌一线免疫治疗领域，除了帕博利珠单抗单药治疗外，还有双免联合方案O+Y，该组合一线治疗MSI-H/dMMR型mCRC的研究CheckMate-142也在ASCO会议上更新了随访数据，ORR达69%，CR为13%，但该研究是一项Ⅱ期研究，样本量较少，仅有45例患者入组，且为单臂试验，无对照组，数据缺乏说服力！此外，从经济费用及治疗毒性角度考虑，帕博利珠单抗单药治疗更具有优势。我们也期待未来有更进一步的Ⅲ期研究来证明O+Y双免疫联合治疗的疗效！

　　03GIST：Avapritinib火速登上NCCN指南，国内获批指日可待！

　　在最新的NCCN指南中，Avapritinib被作为ⅡA类推荐用于治疗针对PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的晚期胃肠道间质瘤患者。

　　NAVIGATOR研究（NCT02508532）是一项开放标签的单臂多中心试验，招募了43名携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者，其中包括38名携带PDGFRAD842V突变的患者。试验最初剂量为400mg每日一次，由于毒性原因将推荐剂量降低到300mg每日一次。研究的主要终点是ORR和DOR。研究结果表明，对于携带PDGFRA外显子18突变的患者，ORR为86%（95%CI:69%,93%），CBR为95.3%；此外，在扩展队列中也同时纳入了111例患者接受四线或以上治疗，Avapritinib也显示出较好的疗效和安全性，ORR达到22%，CBR达到41%。中位DOR为10.2个月，中位PFS为3.7个月。

　　国家药品监督管理局（NMPA）已经受理Avapritinib的两个适应证的上市申请，分别为用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRAD842V突变）的不可手术切除或转移性GIST成人患者以及四线不可切除或转移性GIST成人患者，期待它能早日获批。

　　04食管癌：免疫实现0到1，卡瑞利珠单抗、K药、O药均获批二线治疗！

　　卡瑞利珠单抗：获NMPA认可，不论PD-L1表达

　　卡瑞利珠单抗是我国首个获批治疗晚期食管癌的国产免疫药物。NMPA批准主要是基于随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究ESCORT研究结果，共纳入448例一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者（卡瑞利珠单抗组和化疗组分别为228例和220例），试验结果显示两组的中位OS分别为8.3vs6.2个月，卡瑞利珠单抗降低死亡风险约30%。ORR分别是20.2%vs6.4%。并且无论PD-L1表达状态，患者都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。

　　帕博利珠单抗：获NMPA和FDA双认可,PD-L1≥10%

　　FDA批准是基于III期临床KEYNOTE-181研究，结果显示，在PD-L1阳性（CPS≥10）的患者中，帕博利珠单抗组显著优于化疗组，中位OS达到9.3个月，而化疗组仅为6.7个月，死亡风险降低31%（HR0.69；P=0.0074）；在食管鳞癌患者中，帕博利珠单抗组的OS也有临床意义上的改善，达到8.2个月，化疗组为7.1个月（HR0.78；95%CI0.63~0.96；P=0.0095）；在总人群中，帕博利珠单抗组的OS较化疗组无统计学差异（中位OS均为7.1个月）。

　　NMPA批准是基于KEYNOTE-181研究中国人群（CPS≥10）的亚组分析，所有意向治疗人群（ITT）和食管鳞癌人群中，无论PD-L1表达情况，帕博利珠单抗治疗组的中位OS都达到8.4个月，化疗组的中位OS为5.6个月，死亡风险降低45%；帕博利珠单抗组中ITT和食管鳞癌人群12个月的生存率分别为36%和35.7%，分别是化疗组（ITT,17%；食管鳞癌，15.3%）的2倍以上。

　　纳武利尤单抗：获FDA认可，不论PD-L1表达

　　FDA批准纳武利尤单抗作为二线治疗一线氟尿嘧啶和铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者，该批准基于ATTRACTION-3研究是一项多中心、开放、随机的III期临床试验，试验结果（纳武利尤单抗组vs化疗组）显示：与化疗组相比，纳武利尤单抗治疗组的OS延长2.5个月（10.9vs8.4个月，HR0.77，p=0.019）。无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均观察到纳武利尤单抗组的生存益处，但尽管两组PFS没有显著差异（HR=1.08），但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9vs3.9个月），显示出免疫治疗的优势。两组的ORR分别为22%vs19%。但入组患者中并未包含中国，纳武利尤单抗能否让中国患者有同样的获益，还需要更多数据。

　　至此，食管鳞癌二线免疫治疗目前获认可都是单药治疗方案，帕博利珠单抗已获得国内外认可，与卡瑞利珠单抗和纳武利尤单抗形成三足鼎立的状态。在最新的2020CSCO指南中，也肯定了免疫药物在食管癌中的二线治疗地位。其中Ⅰ级推荐包括帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗，其中推荐帕博利珠单抗治疗CPS≥10的晚期食管鳞癌患者，而卡瑞利珠单抗是我国首个获批治疗晚期食管癌的国产PD-1单抗，不论患者PD-L1表达状态均可使用。纳武利尤单抗则作为Ⅱ级推荐。而在接下来的治疗中，如何增加能从免疫疗法中受益患者的比例以及获得受益的幅度的研究将是重中之重，因为患者的精准化治疗将是日后的一大方向。

　　肺癌篇

　　01非鳞非小细胞肺癌：卡瑞利珠单抗联合化疗获批一线治疗新方案

　　6月19日，卡瑞利珠单抗联合化疗获NMPA批准用于一线治疗EGFR/ALK阴性晚期非鳞NSCLC患者，卡瑞利珠单抗也成为首个获批肺癌的国产的PD-1单抗。该适应证获批是基于CameLIII期研究结果。

　　该研究纳入了中国未经治的非鳞NSCLC患者，随机接受卡瑞利珠单抗+化疗（培美曲塞+卡铂）或化疗治疗，研究结果由国内知名肺癌专家周彩存教授于2019年WCLC上首次全球公布。结果显示，相比单纯化疗，卡瑞利珠单抗+化疗组延长了总人群的中位无进展生存期（PFS），为11.3vs8.3个月（HR0.61，P=0.0002）。两组的客观缓解率（ORR）为60%（卡瑞利珠单抗+化疗）vs39.1%（化疗）。OS方面，化疗组为20.9个月，而卡瑞利珠单抗+化疗组尚未达到（HR0.72，P=0.0272），降低了27%的死亡风险。

　　在非鳞非小细胞肺癌一线免疫治疗领域，国产药物除了卡瑞利珠单抗，不得不提的还有信迪利单抗和替雷利珠单抗。信迪利单抗注射液联合培美曲塞二钠和铂类对比安慰剂联合培美曲塞二钠和铂类，显著延长了无进展生存期（PFS），分别为8.9个月和5.0个月。替雷利珠单抗联合培美曲塞及由研究者决定选用的铂类化疗药物（卡铂或顺铂），一线治疗未经治疗且不携带EGFR突变或ALK易位的IIIB期或IV期非鳞状NSCLC患者，在中期分析中达到主要终点，无进展生存期（PFS）具有统计学显著性的提高。目前，国家药品监督管理局CDE已受理了信迪利单抗和替雷利珠单抗用于非鳞状NSCLC一线治疗的新适应证申请，期待能早日获批。

　　02小细胞肺癌：30年来新突破，Lurbinectedin二线治疗获优先审批

　　6月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Lurbinectedin（海鞘素衍生物的创新抗癌药）二线治疗含铂化疗进展后的广泛期SCLC患者的优先审批资格。此次优先审批基于II期篮子试验（NCT02454972），该研究结果也荣登国际顶级期刊《柳叶刀》。

　　研究共纳入了105名经过一线铂类化疗的小细胞肺癌患者，接受Lurbinectedin（3.2mg/m2）单药治疗，每3周接受一次1小时静脉输注。研究结果表明，ORR为35.2%，DCR为68.6%，中位DOR为5.3个月。中位PFS为3.9个月，而6个月PFS率为33.6％。在中位随访17.1个月时，中位OS为9.3个月，12个月OS率为34.2％。

　　尽管没有进行与拓扑替康对比的研究试验，但是这项试验也显示出了Lurbinectedin作为SCLC患者二线治疗替代方案的潜力。根据目前获批的二线治疗方案，Lurbinectedin极有可能进入最新的NCCN（美国国立综合癌症网络）SCLC指南。我们期待这款药物能够顺利获批上市。

　　乳癌篇

　　首个国产HER2创新药伊尼妥单抗获批，有望首先打破国外垄断格局

　　6月19日，三生国健伊尼妥单抗获得国家药监局批准上市，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。作为我国首个获批的自主研发、Fc段修饰和生产工艺优化的抗HER2单抗，伊尼妥单抗具有更强的ADCC效应。

　　体外研究显示，伊尼妥单抗的Fab段与曲妥珠单抗一致，通过Fc段修饰和生产工艺优化，具有更强ADCC效应，比曲妥珠单抗提高了约11.1%，更好地实现了抗HER2单抗药物的治疗目标——既可以阻断HER2通路，直接抑制肿瘤细胞增殖和生长；又可以诱导ADCC效应，通过机体免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞。该药的获批有望为更多中国HER2阳性的乳腺癌患者带来获益。

　　泌尿篇

　　01尿路上皮癌：首个一线维持治疗免疫药物Avelumab获批，OS达21.4个月

　　2020年7月1日，美国FDA批准PD-L1抗体Bavencio（avelumab）用于一线维持治疗接受含铂化疗后未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。

　　此次获批，是基于今年ASCO期间公布的Ⅲ期全球临床试验JAVELINBladder100研究（LAB1）的结果。该研究纳入了700例一线含铂化疗后无疾病进展的局部晚期或转移性UC患者，随机分配到Avelumab组（10mg/kg，2周一次）维持治疗或对照组，两组患者均接受了包括疼痛管理、营养支持和感染治疗在内的支持性治疗（BSC）。其中PD-L1阳性患者占51％（358例）。研究结果显示，与最佳支持治疗（BSC）相比，Bavencio作为一线维持治疗和BSC联用，将中位总生存期（OS）显著改善了7.1个月：21.4个月（95%CI：18.9至26.1）vs.14.3个月（95%CI：12.9至17.9）。总体人群的死亡风险降低了31%（HR=0.69；95%CI：0.56-0.86；P=0.001）。

　　02前列腺癌：两款PARP靶向药获批，前列腺癌的精准治疗时代来了！

　　2020年5月，美国FDA连续批准了两个PARP抑制剂：Rubraca和奥拉帕利，用于治疗晚期转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者。

　　Rubraca：携带BRCA致癌突变患者

　　Rubraca是第一个被批准用于治疗前列腺癌的PARP抑制剂。基于TRITON2多中心、单臂II期研究，该研究共纳入115例BRCA基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者，接受Rubraca治疗（口服，每次600mg每日2次），患者同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRH）治疗或双侧睾丸切除术。研究结果表明，ORR为44%，在携带生殖系BRCA突变和体细胞BRCA突变的患者中，观察到的ORR相似。中位持续反应时间（DOR）为NE（未达到）；在27例（56%）客观缓解的患者中，有15例DOR≥6个月。

　　奥拉帕利：携带同源重组修复（HRR）基因突变患者

　　此次获批基于一项前瞻性、多中心、随机的三期临床试验（PROfound）的结果，研究共387例患者随机入组，按照基因改变情况分为两个队列，其中队列A（245例）为BRCA1/2、ATM改变患者，队列B（142例）为其他HRR相关基因改变患者。每个队列的患者都随机分为2组，试验组接受奥拉帕利（300mgbid）治疗，对照组接受由医生选择的阿比特龙或恩杂鲁胺治疗。研究结果显示，队列A中，相比阿比特龙/恩杂鲁胺，奥拉帕利显著降低影像学进展和死亡风险达66%，试验组和对照组的中位rPFS分别为7.4vs3.6个月（HR=0.34；95%CI0.25-0.47；p<0.0001），中位OS为18.5vs15.1个月（HR=0.64；95%CI0.43-0.97；p=0.02）；总人群（队列A+B）中，奥拉帕利显著降低影像学进展和死亡风险达51%，试验组和对照组的BICR评估rPFS分别为5.8vs3.5个月（HR=0.49；95%CI0.38-0.63；p<0.0001）。总人群中位OS为17.51vs14.26个月（HR=0.67；95%CI0.49-0.93；p=0.0063）。

　　其他实体瘤篇

　　01皮肤鳞癌：帕博利珠单抗获批二线治疗，单药ORR达34%

　　6月24日，帕博利珠单抗获批用于无法通过手术或放疗治愈的复发或转移性皮肤鳞癌。它是继黑色素瘤之后第二常见的皮肤癌。这项适应证获批是基于KEYNOTE-629研究结果。

　　研究共纳入105例皮肤鳞癌患者，其中87%患者既往接受过一线及以上的治疗方案，74%患者接受过放疗。结果显示，所有患者的ORR为34%，其中4%达到CR。中位DoR未达到，69%患者的DoR持续≥6个月。

　　02帕博利珠单抗获批，治疗TMB高表达的泛癌种！

　　6月16日，美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗不可切除或转移性的肿瘤组织样本突变负荷高（TMB-H）≥10个突变/Mb的成人和儿童实体瘤患者。

　　本次获批是基于一项多中心临床试验KEYNOTE-158结果，共纳入790例的可评估的患者，其中102例（13％）为TMB-H（TMB≥10个突变/Mb）患者，分别患有小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌等9种实体肿瘤。研究结果表明，所有患者的ORR为29％，CR为4％，PR为25％。试验未达到中位DoR，57％的患者DoR≥12个月，50％的患者DoR≥24个月。

　　帕博利珠单抗的此项获批标志着TMB成为继MSI/dMMR后第二个泛实体瘤免疫治疗伴随诊断生物标志物，帮助确定最有可能从帕博利珠单抗中受益的患者。

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