有DDR突变，用PD-1治疗生存时间可翻倍！

　　DNA损伤修复(DDR)基因改变与肿瘤浸润淋巴细胞增加、基因组不稳定性增加和肿瘤突变负担升高有关，DDR基因主要包括BRACA1/2、PALB2、ATM、CDK12等。针对DDR通路异常的肿瘤细胞，PARP抑制剂可以进行杀伤，目前奥拉帕利等PARPi也正在进行相关研究。此外，近期在外网还发表了DDR通路异常还能对免疫药物PD-1/PD-L1治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的疗效有一定的作用。这个新颖的研究发现，小编带大家看看。

　　研究分析【1】

　　试验设计

　　这项研究收集了既往接受过PD-1/PD-L1单抗单药或联合CTLA-4抑制剂治疗的晚期NSCLC患者，排除了用免疫药物+化疗的患者。研究者用53个DDR基因panel的NGS（二代测序）来对患者进行分组，根据DDR突变状态来回顾性评价其与免疫疗效的关系。

　　试验结果

　　在266例接受免疫治疗并成功进行NGS的患者中，132例（49.6%）患者被确定为具有有害的DDR突变(DDR阳性)。从基线特征方面对比，DDR阳性和DDR阴性组相似。与DDR阴性组相比，DDR阳性组的中位TMB明显偏高。(12.1vs7.6muts/mb，P<0.001)。无论患者有无吸烟史，DDR阳性组的TMB表达都更高。

　　在总人群中，与DDR阴性患者(N=134)相比，DDR阳性患者的免疫治疗ORR明显更高(30.3%vs17.2%，P=0.01)，中位PFS（无进展生存期）也更长(5.4个月vs2.2个月，HR：0.58，P<0.001)，中位OS（总生存期）更长(18.8个月vs9.9个月，HR：0.57，P<0.001)。

　　亚组分析显示，对于用帕博利珠单抗一线治疗的PDL1高表达（≥50%）晚期NSCLC患者，DDR阳性组的ORR（53.1%vs25.6%）、PFS（13.0vs3.1个月）及OS（未达到vs13.3个月）同样高于DDR阴性组，且获益非常显著。

　　在多变量分析中，调整PD-L1表达、TMB、ECOGPS，吸烟状态和治疗线数后，DDR阳性状态与明显更长的PFS(HR:0.68,P=0.01)和OS(HR:0.60,P=0.004)有关。

　　研究结论

　　综上，在NSCLC中致癌相关的DDR突变常见，并且与TMB表达高低相关。从疗效结果来看，DDR阳性NSCLC患者使用免疫治疗的效果要明显优于DDR阴性的患者，这或将为免疫治疗再带来一疗效预测标志物。随着基因检测技术的发达，除了PD-L1表达及TMB之外已经有不少研究发现一些基因可预测PD-1/PD-L1的疗效，意味着免疫治疗正走向精准人群治疗时代。

　　以下有一则DDR突变阳性患者，用免疫治疗后疗效不错的国内相关案例。一起来看看！

　　案例分享【2】

　　患者入院诊断为低分化肺腺癌IV期(T1bN0M1b)，伴单侧骨转移

　　2018年10月，一名68岁的中国男性因为自发性咳嗽咳血一周来到诊所就诊。CT扫描显示右肺上叶有1.8×1.5×1.8厘米的阴影，第五腰椎有异常的高代谢病变。根据穿刺活检的病理检查，患者被诊断为低分化肺腺癌IV期(T1bN0M1b)，伴单侧骨转移，无淋巴结或支气管末端受累。

　　患者PD-L1表达水平高达70%，使用帕博利珠单抗治疗两个周期后达PR

　　组织NGS检测未检测到EGFR、ALK和ROS1基因组异常，不过有DDR通路异常（RAD51C突变、BRCA2突变、RAD50突变和FANCA突变）。SP142免疫组织化学(IHC)显示PD-L1表达水平高达70%。

　　鉴于这一点，在2018年11月开始使用帕博利珠单抗（200毫克/天）治疗两个周期。根据RECIST1.1标准，用PET-CT扫描评估为部分缓解(PR)，显示右上肺叶肿瘤大小(1.4x1.0x1.5cm)缩小，标准摄取值max(SUVmax)从13.0急剧下降到2.3，骨转移也从13.8急剧下降到1.8。

　　患者胸腔镜手术活检没有观察到活的癌细胞，免疫治疗有效

　　随后，他于2018年12月接受了胸腔镜下右上肺结节楔形切除及纵隔淋巴结清扫。令人惊讶的是术后病理检查切除的肺和淋巴结没有观察到活的癌细胞，表明他在免疫治疗后达到病理上的疾病完全缓解（pCR）。

　　随后，患者由于骨转移于2019年1月接受了放疗，接着从2019年1月24日起，以帕博利珠单抗作为辅助治疗。七天后，由于呼吸急促、意识丧失和3级转氨酶升高而停止免疫治疗和放射治疗。

　　患者恢复良好

　　在最近的2019年10月的随访中，患者仍活着，没有复发。以下为患者治疗时间线、

　　以上这个患者为PDL1高表达合并DDR通路激活，在使用了PD-1单抗后达到了手术切除指征，进行了手术后评估为pCR，免疫治疗不仅做到了肿瘤降期，还做到病理完全缓解，疗效可说非常不错。研究者认为，除了PDL1表达之外，该患者的DDR通路异常对免疫治疗疗效也有一定的预测作用。

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