乐伐替尼打破卵巢癌铂难治“魔咒”

　　乐伐替尼（又名仑伐替尼、E7080），是我自2017年初首先推荐卵巢癌患者使用的，迄今已经3年多的时间了，本着对大家负责的态度，我们利用了1个月的时间收集了50例卵巢癌患者使用乐伐替尼的治疗表格，为大家解析卵巢癌患者如何规范应用乐伐替尼。

　　在此特别感谢收集病例的薇薇安、好多鱼、齐十二以及50位提供病例的朋友。

　　50例治疗表格均由卵巢癌病友自己制作并提供，除极个别人外，几乎所有患者均使用乐伐替尼仿制药或原料药，所以相信一定有相当比例的患者买到的是假药，或者药贩子掺多了淀粉从而导致疗效有限，再加上许多患者错误地使用乐伐替尼，所以本文关于乐伐替尼的数据一定会劣于正规临床研究。

　　如果你乐伐替尼用对了，用好了，会比这50例患者的效果更好。

　　在正规临床研究中，判断患者耐药需要影像学进展证据，但本文50例患者大部分未经过影像学（CT、核磁等）诊断确认疾病进展，因此我根据CA125或HE4水平来判断乐伐替尼是否耐药（无敏感肿瘤标记物且缺乏影像证据的病例，已在文件名中特意标注），因此本文的数据会劣于实际情况。

　　换句话说，有部分患者虽然CA125升高，但影像检查可能病灶尚未进展，从而过早地被我判断为耐药，如果严格按照临床研究的标准，文中的PFS数据会进一步提升。

　　这些年陆陆续续看过的卵巢癌使用乐伐替尼的治疗表格已有数百份，区区50例远不能代表所有人的疗效，但可惜的是，由于时间久远，并未妥善保存这些珍贵的数据。同时，由于病友们水平良莠不齐，不排除存在数据填写错误的情况。另外也请大家注意，这50例患者，绝大多数治疗中均存在不同程度上的问题，切忌盲目模仿。

　　盲目用药往往只会事倍功半，或者错失治疗良机，甚至酿成不可挽回的悲剧，因此本文内容仅供参考，治疗应严格遵循医嘱。有条件的病友可向自己的主治医生推荐本文，在医生的指导下阅读和使用乐伐替尼。

　　大家千万不要以为认为读了几十篇文章就觉得自己水平很高，能指导自己用药了，这是非常愚蠢且危险的行为！

　　最后请大家注意，我不是妇瘤科医生，对疾病和治疗的理解、表述很可能存在偏差，尽管力求客观公正，但囿于学识和水平有限，因此难免会有思想和认识上的局限性，因此请读者尽量以批判的眼光阅读本文，而非盲信盲从。

　　下面正式开始分析

　　01、患者类型

　　1.病理类型：包括子宫内膜样癌1例、低级别浆液性癌4例、透明细胞癌5例、高级别浆液性癌40例。

　　2.治疗线数：一线3例（维持治疗）；二线7例；三线11例；四线及以上29例。

　　治疗线数

　　什么叫“一线治疗”“二线治疗”“三线治疗”呢？

　　刚刚确诊后，初始的手术、化疗为一线治疗；而复发后的治疗就是二线治疗了；二线治疗后，再次复发或者耐药后更换治疗方案，就叫作三线治疗，以此类推。

　　请大家务必牢记一个事实：治疗线数越靠后，药物的疗效也就越差！

　　我们一线使用紫杉醇+卡铂方案，有效率可达80%，而铂耐药后再化疗，任何化疗方案的有效率均低于20%，可谓天壤之别。

　　那么卵巢癌的一线、二线、三线治疗的中位生存期（PFS）各自又是多少呢？下面这张图可以直观地表现出来。

　　MarkmanM,BookmanMA.Second-linetreatmentofovariancancer.[J].TheOncologist,2000,5(1):26-35.

　　很多专家讲课的时候都会用到这张图，纵坐标是CA125水平，横坐标是时间轴。我们可以看到:

　　一线治疗：卵巢癌初治的PFS（无进展生存期）是18.2个月，也就意味着从初治到复发的时间是18.2个月，其中还要减去6次辅助化疗的时间（一般是5个月左右），18.2-5=13.2个月，所以说初治结束后，一般12个月左右就复发了。

　　二线治疗：卵巢癌第一次复发后的PFS（无进展生存期）大概是10.2个月，这就意味着初次复发后一般只能控制10.2个月的病情。由于我们复发后无论手术与否，一般也要完成6次化疗（同样是大概5个月的治疗时间），10.2-5=5.2个月，所以第一次复发治疗结束后，大概只有5-6个月的无治疗“空窗期”。

　　三、四线治疗：卵巢癌第二次复发后的PFS（无进展生存期）大概只有6.4个月，而第三次的PFS就更短了，仅有4.4个月，基本上陷入了“化疗不息、生命不止”的死循环，直至最后无药可救。

　　总结：一线治疗中位PFS=18.2个月，中位空窗期约13.2个月；二线治疗中位PFS=10.2个月，中位空窗期约5.2个月；三线治疗PFS=6.4个月，空窗期1-2个月……每次复发时间都会缩短大概一半左右。

　　我们可以看到，治疗线数的高低会导致治疗效果存在重大差异。

　　举个显而易见的例子：有些病友复发后使用脂质体阿霉素总感觉效果比不上紫杉醇，讲道理，这是因为大家初次治疗几乎都是紫杉醇+卡铂，有效率达80%，而脂质体阿霉素大多是复发后再用，特别是有些病友属于铂耐药复发，你还能指望脂质体阿霉素能有多强的效果？

　　再举个例子：携带BRCA突变的卵巢癌患者使用奥拉帕利，从SOLO-1到SOLO-2、再到CLIO研究，奥拉帕利能控制病情的时间越来越短。奥拉帕利用于BRCA突变患者的一线维持治疗，中位PFS为51.7个月（SOLO-1研究）；用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，中位PFS则缩短为19.1个月（SOLO-2研究）；而到了铂耐药阶段就不存在维持治疗的说法了，CLIO研究中奥拉帕利无论是ORR还是PFS，数据都不容乐观。

　　正因如此，我们有必要将“治疗线数”作为一项关键影响因素纳入分析范围。而且从上图中我们也可以看到，卵巢癌一旦超过4线治疗，病情通常就很难控制了，大家拼的不仅仅是各自的经济实力或医疗资源，更关键的是拼谁的“命够硬”。

　　而在本文50例患者中，四线及以上用药的患者（29）占比约为58%，说明大多数患者为后线用药。其中，低级别浆液性癌最高为11线用药，高级别浆液性癌最高为9线用药，透明细胞癌最高为5线用药。

　　3.铂状态：一线治疗和铂敏感复发12例；铂耐药复发38例（其中铂难治31例）。

　　铂敏感、铂耐药相信大家都比较清楚了。在本文，铂敏感复发定义为：距离末次含铂化疗间隔（非维持治疗）≥6个月；铂耐药：末次含铂化疗＜6个月进展；铂难治：末次含铂化疗≤3个月或治疗过程中疾病进展。

　　其实本文关于铂难治（或铂抵抗）的定义有待商榷，但请读者注意，我没有条件和实力去搞一个无懈可击的临床研究，毕竟患者每次复查时间均由自己决定，大多数复查CT的时间都超过3个月，鉴于此，白兔将末次含铂化疗≤3个月或治疗过程中疾病进展定义为铂难治。

　　我国的医疗现状结合广大病友的治疗情况来看，卵巢癌患者一旦到了铂耐药阶段，通常难以得到恰当的治疗，常见争议用药如下：

　　1.非铂双药化疗；

　　2.BRCA野生型/HRD阴性患者单药使用尼拉帕利或奥拉帕利；

　　3.病灶广泛、全身治疗未控却使用放疗、射频、粒子植入等非姑息性局部减负治疗；

　　4.阿帕替尼、安罗替尼等口服小分子抗血管靶向单药治疗……

　　以上这些缺乏高水平临床证据的治疗在我国广泛存在，从而导致铂耐药卵巢癌患者的中位总生存期（OS）普遍仅有8-10个月。

　　而卵巢癌患者一旦到了铂难治阶段，如果连贝伐单抗也耐药后，治疗将变得极为棘手，除了对症支持治疗外，往往给予VP16、阿帕替尼单药、PARP抑制剂单药等，一般难以获得满意的治疗效果。

　　而在本文的50例患者中，铂难治为31例，占比约为62%——超过一半的患者几乎到了治无可治的阶段。

　　02、乐伐替尼是什么，为什么要用它？

　　乐伐替尼是一款口服多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括EGFR1，VEGFR（2、3），FGFR，PDGFR，RET，KIT，但最主要的作用是抗血管生成，简单来说，就是通过抑制肿瘤血供的方式“饿死”肿瘤细胞。毕竟肿瘤的生成、生长和转移都有赖于新血管的生成，没有血供=没有营养和氧气=肿瘤细胞死亡。

　　最开始注意到乐伐替尼这个药，是看到其它癌种比如肝、肺、肾、胃等大癌种的病友在吃，而且效果还相当不错，即便是一些三线用药的患者，往往也能看到疗效，并且耐受优于其他的小分子抗血管生成靶向药（如阿帕替尼、西地尼布、帕唑帕尼、安罗替尼等）。

　　随着乐伐替尼相关临床数据的逐步完善，其令人惊喜的疗效逐步显露在世人面前。随机举几个临床研究的例子：

　　晚期肝癌：REFLECT研究（三期，N=954）乐伐替尼和索拉非尼“头对头”对比治疗晚期肝癌：ORR分别为40.6%和12.4%，相差3倍；PFS分别为7.4个月和3.7个月，相差1倍；OS无明显区别13.6个月和12.3个月。临床亚组中，中国患者（N=288）OS显著延长4.8个月（15.0个月和10.2个月）。比起索拉非尼，乐伐替尼拥有“碾压式”的优势。

　　晚期甲状腺癌：SELECT研究（三期，N=392）乐伐替尼或者安慰剂治疗晚期甲状腺癌，PFS分别为18.3个月和3.6个月，相差5倍。

　　晚期肾癌：乐伐替尼+依维莫司联合用药组(n≥50)对比依维莫司单药(n≥50)，PFS分别为14.6个月和5.5个月，ORR分别为37%和6%，OS分别为25.5个月和15.4个月。

　　联合PD1：用于晚期肾癌，30位患者，有效率83%，疾病控制率100%；

　　用于晚期子宫内膜癌，23位患者，有效率48%，疾病控制率96%；

　　用于跨癌种的13位患者，有效率54%，疾病控制率100%。

　　…………

　　总结下来，但凡乐伐替尼涉及到的实体瘤临床研究，均能刷新历史记录。“史上最强V靶”的名头实至名归。

　　但当大家在网络搜索乐伐替尼的相关信息后，总有人觉得它是治疗肝的，跟卵巢没有关系，但事实上不是这样，因为所有的实体瘤都需要血供，乐伐替尼理论上能够对所有的实体瘤产生疗效。

　　那么问题又来了，自2014年起，FDA已批准贝伐单抗用于卵巢癌的治疗，贝伐单抗作为一款风靡全球的大分子抗血管生成靶向药，其疗效已经得到广泛认可，鉴于此，乐伐替尼又有何存在价值？

　　答案主要有3点：

　　1.乐伐替尼仿制药和原料药的经济性更佳。

　　乐伐替尼的东南亚仿制药仅需三千多/月，原料药更仅需300元/月，这是其他靶向药难以比拟的经济优势，毕竟用得起贝伐单抗的病友是少数，且2019年8月22日通过的新版药品管理法第124条明确规定：进口国内未批的境外合法新药不再按假药论处——为患者自购和使用境外仿制药提供了法律依据。

　　但贝伐单抗作为一种单克隆抗体，是大分子生物制剂，无法通过化学合成获得，若想仿制则需经历一个重新研发的完整过程，既要具备强大的技术力量、又需要海量的资金支持，不是东南亚国家玩得动的，所以贝伐单抗不存在境外仿制药和国内原料药。

　　既然乐伐替尼效果好、又便宜，那么患者该如何选择自然就不存在问题了。

　　2.乐伐替尼与贝伐单抗不产生交叉耐药。

　　卵巢癌的治疗手段相对匮乏，一旦铂耐药后，单纯化疗的有效率不超过20%，所以通常需要联合贝伐单抗以确保疗效，但如果连贝伐单抗都耐药了，我们治疗上又该怎么办？目前来说没什么好办法，一般给予VP16或阿帕替尼或PARP抑制剂单药治疗，但通常疗效欠佳。

　　但如果这个时候更换药理不同的化疗方案联合乐伐替尼，多数情况下仍能有效控制病情，由于两者不产生交叉耐药，乐伐替尼能让那些贝伐耐药的难治型患者“多走一步”。

　　3.乐伐替尼联合PARP抑制剂适用于HRD阴性的铂敏感复发性卵巢癌维持治疗。

　　PARP抑制剂更适合用于携带BRCA1/2致病性突变或HRD阳性的患者，但这类患者在高级别浆液性癌种只有50%左右，剩下的那一半HRD阴性的患者，无论是贝伐单抗还是PARP抑制剂维持治疗，效果通常都十分有限。

　　于是就有科学家想到，我们能否通过化疗或者放疗联合PARP抑制剂的方式为PARP抑制剂增敏？目前来看，无论是化疗+PARP抑制剂还是放疗+PARP抑制剂，都未能取得令人满意的疗效，但横空出世的AVANOVA2和STUDY4两项研究却为HRD阴性的铂敏感复发性卵巢癌使用PARP抑制剂带来了一线曙光。

　　由于数据优异，2019年第三版卵巢癌NCCN指南就根据AVANOVA2研究结果，推荐尼拉帕利+贝伐单抗用于直接治疗铂敏感复发性卵巢癌。

　　其实我们想一下，既然直接治疗有效，那么维持治疗自然也不会存在什么问题，但问题的关键是尼拉帕利+贝伐单抗方案比较贵，而且由于尼拉帕利独特的分子结构，哪怕仿制药、原料药也价格不菲，所以很多人就把主意打在了STUDY4研究中的奥拉帕利+西地尼布上，根据该临床研究结果，对于无BRCA突变患者，奥拉帕利单药VS奥拉帕利+西地尼布，能延长中位PFS18个月和中位OS14.8个月——几乎相当于有BRCA突变的患者使用PARP抑制剂的效果。

　　那么问题又来了，为什么我们不用西地尼布联合PARP抑制剂呢？答案很简单，由于副作用过大，西地尼布始终不让上市销售，否则以如此优异的数据，奥拉+西地方案早就写进指南了，而且实事求是地说，西地尼布这款小分子抗血管生成靶向药的实际疗效欠佳，无论是联合化疗亦或单药使用，都没有什么亮眼的数据（ICON6研究等），怎么看西地尼布这个灰扑扑的“小矬子”都比不上光鲜亮丽的乐伐替尼，所以患者们都是用疗效说话、用脚投票，目前购买西地尼布的卵巢癌病友已相当少见了。

　　那么奥拉帕利+乐伐替尼维持治疗和乐伐替尼+化疗的效果如何？

　　请继续往下看。

　　注：AVANOVA2和STUDY4研究的理论基础是——由于肿瘤的生成、生长和转移都有赖于新血管的生成，因此当患者应用抗血管生成靶向药时，会造成肿瘤缺乏新陈代谢所必须的氧气和营养，加剧了DNA复制压力，使同源重组功能正常的肿瘤细胞被诱导形成同源重组缺陷，即“诱导HRD”，又称“化学HRD”。因此与抗血管生成靶向药联用时，可能会增强肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。

　　03、用法和疗效评估

　　什么是维持治疗？

　　卵巢癌的维持治疗特指：当标准化疗完成后，疗效评估为CR（完全缓解）或PR（部分缓解），再紧接着使用PARP抑制剂（奥拉帕利、尼拉帕利等）或抗血管生成靶向药（贝伐单抗等）进行延续治疗，以进一步延缓肿瘤复发和进展的时间。

　　维持治疗至少需要符合3个要素：

　　1.完成标准化疗。

　　在使用靶向药维持治疗之前，一定要首先完成标准程数的化疗。如果你想使用贝伐单抗单药维持治疗，那么之前至少需要完成3个周期化疗+贝伐单抗；如果你想使用奥拉帕利维持治疗，那么之前需要完成4-6个周期化疗。有些病友刚打1-2次化疗就紧接着用靶向药维持，那这就不能叫维持治疗了，而叫不规范治疗。

　　2.疗效评估为CR（完全缓解）或PR（部分缓解）。

　　完成标准化疗还不够，还需要化疗使肿瘤至少要缩小30%以上，才能考虑维持治疗。如果处于疾病进展期，或者化疗期间敏感肿瘤标记物（CA125、HE4）反弹了，比如CA125突然从40反弹到60了，这个时候再使用靶向药就不能叫维持治疗了，而叫直接治疗。请大家注意，化疗耐药后就不能用靶向维持治疗了，而应考虑指南推荐的铂耐药方案，如果硬上靶向药，效果通常好不到哪去。

　　3.使用靶向药进行延续治疗

　　有些病友在化疗期间联合贝伐单抗，结果化疗结束后贝伐单抗也停了，那么你之前使用贝伐单抗算是前功尽弃，几乎没有任何价值；有些病友使用奥拉帕利，吃了一俩礼拜就不吃了，或者乐伐替尼吃吃停停，用药毫无章法、随心所欲，这样都是不行的，既花了钱，又受了罪，却无法取得应有的疗效。

　　纵观本文50例卵巢癌患者，用药方式五花八门，包括乐伐替尼联合化疗、乐伐替尼联合PD-1单抗、乐伐替尼联合内分泌治疗、乐伐替尼联合PRAP抑制剂、PARP抑制剂耐药后联合乐伐替尼、乐伐替尼耐药后联合PRAP抑制剂……

　　以上这些热热闹闹的用药，有些是医生给的建议，有些则是病友自己拍脑门想的方案，其中不乏在满脑子都是浆糊的情况下充分发挥了想象力和创造力，把什么叫“想怎么治就怎么治”和“我命由我不由天”演绎的淋漓尽致。

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