第四代ALK抑制剂TPX-0131惊艳亮相

　　近日，美国癌症研究协会(AACR)线上年会召开，会上报道了全球新药的研发情况。美国TurningPointTherapeuti公司的崔景荣博士公布了有关第四代ALK抑制剂TPX-0131的临床前数据，崔景荣博士也是第一代ALK靶向药克唑替尼的发明人。

　　一、ALK靶向药的代际传承

　　第一代ALK抑制剂克唑替尼是第一个被批准用于治疗ALK+转移性NSCLC的ALK抑制剂。

　　第二代ALK抑制剂阿来替尼、色瑞替尼和布加替尼能够克服一代克唑替尼的大多数耐药突变(如G1269A和F1174L)，但对于激酶可溶区突变，如G1202R将会引起对第1代和第2代ALK抑制剂的普遍耐药。

　　第三代ALK抑制剂劳拉替尼对G1202R较为敏感，但对复合耐药突变(如G1202R/L1196M)却并不敏感。

　　二、TPX-0131简介

　　TPX-0131是一个紧凑的大环结构，便于与作用位点L1196、G1202等一系列管家基因突变的结合，发挥其作用效果，具有抑制野生型和突变型ALK耐药突变，包括可溶区突变（G1202R）、守门突变和和复合突变（图1）。

　　三、敏感性高、效果明显

　　根据报道的数据显示，TPX-0131对ALK野生型、ALK常见突变、以及各类复合突变都有相当高的敏感性，半抑制浓度（IC50）值均不高于6.6（表1）。

　　表1TPX-0131激酶对野生型和突变体ALKs的活性

　　对于L1198F、G1202R、G1269A、以及野生型ALK，TPX-0131都具有比其他TKI更低的IC50值（表2），意味着四代ALK的TPX-0131在这些靶点的敏感性更高、效果更好，甚至可能会影响到一线、二线及三线药物布局。

　　但是，值得注意的是，TPX-0131对I1171N、I1171S、I1171T、G1269S的结果并不理想，反而二、三代ALK-TKI对此更为敏感、效果更好（表2）。

　　表2TPX-0131和获批ALK抑制剂抑制单个突变的比较

　　TPX-0131是一系列EML4-ALK复合突变最有效的抑制剂，而第1代、第2代和第3代ALK药物均表现为较低的活性和敏感性（表3）。

　　表3TPX-0131和获批ALK抑制剂抑制复合突变能力的比较

　　此外，根据小鼠试验研究显示，对于EML4-ALKG1202R难治耐药、G1202R/L1198F和G1202R/L1196M复合突变的肿瘤实验中，使用TPX-0131以10mg/kg每天二次的剂量治疗时，对肿瘤的作用最为明显，效果最佳（图2-4）。

　　四、总结

　　第四代ALK抑制剂TPX-0131，在细胞和动物实验中不仅更高的敏感性，而且对难治突变、复合突变都有较好的治疗效果。给多线耐药的ALK突变患者带来了新的希望。

　　我们期待研究人员可以加快研究速度，让这款靶向药尽快进入人体临床试验阶段，癌度将持续关注。

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