抗癌药NKTR-214联合O药大幅增效

　　以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂为肿瘤治疗带来了革命性的变化，已经成为了肿瘤治疗的“生力军”，然而，一个很现实的问题摆在面前，单药免疫治疗的有效率仅有20%-30%，因此，寻找到可以提高免疫检查点抑制剂有效率的药物很有必要。

　　近日，CancerDiscovery杂志发表了NKTR-214联合O药的临床研究结果，让我们一同了解一下，NKTR-214与O药联用的最新数据。

　　NKTR-214的前世今生

　　NKTR-214可以追溯到20多年前被使用的肿瘤免疫疗法--白细胞介素2（IL-2）。90年代IL-2药物（Aldesleukin）就成为第一个被批准用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤的细胞因子。但Aldesleukin半衰期短，仅几分钟，且治疗窗口很小，需要对剂量进行严格把控，毒副作用大。此外，Aldesleukin还是一个“两面派”，它一方面激活了杀伤肿瘤的免疫细胞，同时激活了能抑制免疫反应的调节性T细胞（Tregs），其巨大的副作用和不甚明显的疗效限制了临床应用。能否对IL-2药物进行定向改造，降低其副作用，只激活杀伤肿瘤的免疫细胞呢？

　　NKTR-214的出现解决了这个难题，科学家在正常的IL-2分子上聚合了6个聚乙二醇（PEG），此时的药物没有活性，但在注射进人体后，逐渐活化成2-PEG和1-PEG，2-PEG可以增多、增强负责杀伤肿瘤的免疫细胞，如CD8+T细胞和NK细胞，1-PEG则无法干扰到调节性T细胞，从而不会抑制免疫反应。

　　NKTR-214成为了IL-2的升级版，副作用更低，更容易激活CD8+T细胞而不是Tregs，特异性更高，这成为它与PD-1免疫治疗搭配使用的基础。小编带你看一下CancerDiscovery杂志发表的具体研究结果。

　　研究设计

　　Ⅰ期剂量递增研究共纳入38例晚期肿瘤患者，分别是11例晚期恶性黑色素瘤，22例肾癌和5例非小细胞肺癌患者，患者接受NKTR-214联合O药的治疗，剂量分别为O药240mg（2周1次），或者360mg（3周1次），NKTR-214为0.003或者0.006mg/kg（2周1次或3周1次），研究主要评估了联合治疗的安全性和耐受性，并且确定了最大耐受剂量（MTD）和Ⅱ期推荐剂量（RP2D），此外评估了RP2D下的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）等一系列指标。

　　安全性可控

　　相比之前IL-2药物严重的低血压和血管渗漏综合征等不良反应，NKTR-214联合O药治疗中出现的≥3级治疗相关不良反应（TRAE）是可管理的，并且通常可逆。最常见（发生率≥40%）的TRAE流感样症状（86.8％），皮疹（78.9％），疲劳（73.7％），瘙痒（52.6％），关节痛（47.4％），食欲下降（42.1％）和头痛（42.1％）。8例患者发生了≥3级TRAE（21.1％）且多数为3级，观察到12例（31.6％）患者出现与该药物免疫介导相关的不良事件（imAE）。

　　嗜酸性粒细胞计数升高是IL2活性的标志，这一现象在大多数患者中出现，并且随着治疗时间的增加，嗜酸性粒细胞计数升高更加明显，流感样症状、皮疹、瘙痒或低血压等细胞因子相关症状主要出现在治疗的第一和第二周期，之后显著减轻。本次研究无治疗相关死亡事件发生。

　　抗肿瘤活性初现

　　本次研究中位随访时间18个月，中位治疗时间13.3个月，研究者评估的总客观缓解率为59.5％（22/37），疾病控制率83.8%（31/37），22例确诊的客观缓解患者中的中位治疗缓解时间（TTR）为1.9个月，中位缓解时间（DOR）尚未达到。

　　对24例接受RP2D剂量治疗的患者进行评估，ORR为66.7%，DCR为83.3%，检查时患者病灶较基线时平均缩小67.6%。

　　分析基线时不同PD-L1状态和肿瘤浸润淋巴细胞水平的疗效，发现不论何组，均有疗效，这意味着NKTR-214联合O药对PD-L1阴性患者也有一定效果。

　　免疫学活性增加

　　患者接受NKTR-214联合O药治疗后，外周血检查发现，接受0.006和0.009mg/kg治疗的患者外周血淋巴细胞动员水平相似（图2A&B），这为Ⅱ期确定剂量提供了依据，患者外周血免疫细胞的增值和活化增加，CD4+、CD8+和NK细胞的绝对数量显著增加（图2C），在样本中分别平均扩增了3.7、2.0和4.4倍，流式细胞检测技术分析也得出相同结论（图2D）,诱导增殖的CD4+T细胞中CTLA4表达显著升高（图2E），同时，治疗第8天血液中Treg的百分比较基线时增加明显。

　　为了评估治疗的肿瘤细胞毒性和效果，以及免疫激活能力，研究者分析了760个基因的表达变化，联合治疗使197个基因表达上调，21个基因表达下调，共计改变了218个基因的表达情况（图3A），上调的基因包括T细胞信号转导相关（图3B）、激活和共同抑制分子，包括编码PD-1的基因PDCD1（图3C）,细胞毒性效应基因（图3D）和NK细胞基因（图3E）。

　　治疗后CD8+和Th1相关基因（CD8A、CD8B、EOMES、TBX21、IFNG和CXCR3；图3F）也出现上调，而在接受治疗后的肿瘤活检中，与炎性细胞通路相关的大部分基因（如Th2/Th17）中仍无法测量（IL17A，IL4和GATA3）或没有增加（RORC）（图3G）。

　　联合治疗可导致多种细胞通路上调（图3H），尤其是调控与T细胞功能相关的通路，如CD45淋巴细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞和细胞毒性细胞相关基因表达增强，但B细胞和中性粒细胞则无增强。

　　患者在接受一个周期的治疗后，进行多重免疫荧光检测，结果显示，病灶内的T细胞浸润增强，这与肿瘤和周围活化的T细胞增加互补。患者治疗前和治疗中的活检对比，CD3+T、CD8+T细胞、PD-L1在T细胞上的共表达，肿瘤细胞减少（图4A和B）。基线时PD-L1表达、CD8+T细胞水平和疗效之间无统计学意义（图4C）。

　　流式细胞检查显示，CD8+TILs在治疗中增加3.9倍。与治疗后外周血Treg增加不同，肿瘤细胞中Treg保持较低的水平。在未增加肿瘤内Treg的情况下，CD8+/Treg比值增加4.2倍（图4D）。T细胞受体（TCR）测序显示联合治疗后肿瘤内T细胞浸润增加（图4E）。

　　近期大家十分关注肿瘤相关B细胞对维持肿瘤相关炎症的作用，研究者也评估了NKTR-214联合O药对肿瘤样本中B细胞的影响。结果提示，联合治疗不会诱导肿瘤内B细胞增殖（无论有应答或无应答者），基线时B细胞百分比尚无法预测临床应答。

　　小结与展望

　　该研究探索了NKTR-214联合O药的RP2D，为后续研究打下了基础。从不良反应来看，多数为1~2级，且多可在未进行干预的情况下自行缓解，细胞因子相关症状也随着治疗时间的延长而显著减轻，且并未出现IL-2的低血压及高嗜酸性粒细胞综合征等严重不良事件，这与PD-1联合化疗、联合靶向等较为成熟的联合疗法相比，已经非常安全。

　　疗效方面，联合治疗与O药单药相比，ORR提升至66.7%，且与基线PD-L1状态无关，而且研究提示NKTR-214联合治疗可能改变血液和肿瘤微环境，从而提升治疗效果。

　　此次，NKTR-214与O药联合治疗数据的公布，带给我们更多联合治疗的可能性，有望进一步提高PD-L1抑制剂的疗效和普及率，目前NKTR-214与O药联合治疗的研究还在继续，并且将扩大至多种瘤种的研究，我们期待着未来更新的数据传来，更期待着不久的将来NKTR-214与O药联合治疗可以广泛应用，造福更多患者。

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