三重顺式突变所致奥希替尼耐药困局有望破解

　　靶向治疗易耐药是困扰临床的难题，第三代EGFR-TKI类药物奥希替尼，成功克服第一代EGFR-TKI类药物（如易瑞沙，特罗凯）耐药问题，逐渐成为EGFR突变NSCLC患者一线及二线治疗热门靶向药物。但奥希替尼上市3年后，第三代EGFR-TKI的再次耐药已经成为临床广泛性难题。其中，C797S/G三重顺式耐药突变最常发生，是医患共同关注的难题。

　　目前，暂无第四代靶向药有效克服C797S/G三重顺式耐药突变，化疗成为主要的后线治疗方式，但疗效较差，急需寻找更有效的治疗方式。

　　近日，重庆大坪医院呼吸与危重症医学科主任何勇团队在国际著名呼吸系统期刊《胸部肿瘤学杂志》（JTO）上发表了首个针对奥希替尼耐药后C797S/G三重顺式突变的回顾性研究结果，该项研究对象是中国人群，对国内患者更有针对性，为奥希替尼耐药应对方案提供了一个重要的思路。小编带大家一起看看。

　　研究设计

　　该研究从2016年1月至2019年9月期间，177例EGFR突变、接受奥希替尼超过2个月后进展的NSCLC患者中，纳入了15例发生C797S/G三重顺式耐药突变的患者进行研究。13例患者（87%）发生了EGFR19del/T790M/cis-C797S突变，仅2例患者为EGFRL858R/T790M/cis-C797S突变，6例患者（40%）同时伴TP53突变。

　　给药方案共分为三组：

　　①5例患者接受（西妥昔单抗+布加替尼）联合治疗：第1天和第8天静脉给药西妥昔单抗单抗（Cetuximab，爱必妥）500mg/m2，同时口服布加替尼每日一次，前7天布加替尼的剂量为90mg，如患者耐受，则从第8天增加剂量至180mg。治疗每21天为一周期。

　　②4例患者接受化疗：每28天为一周期，静脉给药顺铂75mg/m2联合培美曲塞500mg/m2或者紫杉醇175mg/m2。

　　③6例患者在化疗同时接受贝伐珠单抗15mg/kg治疗。

　　研究结果与分析

　　接受布加替尼+西妥昔单抗的5例患者中，3例获得部分缓解（PR），2例为疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）达100%。

　　而10例患者接受含铂化疗，1例获得PR，5例SD，4例疾病进展，客观缓解率（ORR）仅为10%，疾病控制率（DCR）为60%

　　至数据截止时，接受布加替尼+西妥昔单抗的5例患者中，3例患者仍在接受治疗中，2例患者疾病进展（PD），未发生进展的时间（PFS）中位值为14个月，显著长于接受化疗队列的患者（3个月）。

　　同时接受贝伐珠单抗的患者，中位PFS相较单纯化疗的患者差异不大（3.5个月vs3个月）。

　　安全性：接受布加替尼+西妥昔单抗的5例患者耐受性良好，主要不良反应为腹泻，甲沟炎，皮疹，食欲下降，乏力，呕吐和肝功能异常等，均为1-2级。

　　耐药是靶向药物临床应用的“痛点”，奥希替尼也不例外。C797S/G三重顺式突变是奥希替尼最常见的耐药机制之一，目前临床仍无有效的遏制手段。

　　这次公布的布加替尼+西妥昔单抗治疗三重顺式突变患者数据，是全球首个对比于化疗的临床研究，从动物实验到个例研究，从真实世界案例到回顾性分析，证据等级越来越高，思路也越来越清晰明了。研究发现，对于奥希替尼治疗后出现三重顺式耐药的患者，布加替尼+西妥昔单抗单抗能在客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展有效期（PFS）各个指标上强于化疗方案，且不良反应未显著高于化疗。

　　总之，布加替尼联合西妥昔单抗治疗奥希替尼耐药后出现的EGFR/T790M/C797S顺式的三重耐药突变疗效可观且患者耐受良好，期待更大样本量的前瞻性临床研究。该结果证明了布加替尼+西妥昔单抗的临床潜力，有望成为克服奥希替尼一线及后线治疗后出现三重顺式突变耐药的解决方案，为靶向药物耐药提供了很好的临床思路。

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