吡咯替尼继乳癌后再拿下肺癌！HRE2泛癌种使用成定势！

　　吡咯替尼是中国自主研发的HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆口服抑制剂新药。因在HER2乳癌的出色数据于2018年获批了HER2阳性晚期乳癌的治疗适应症，今年ASCO的PHOEBEⅢ期数据力证吡咯替尼+卡培他滨优于拉帕替尼+卡培他滨，在乳癌的位置达到顶峰。而今天，JCO杂志刊登了一项吡咯替尼治疗HER2突变晚期肺腺癌的研究。结果依然出彩，在继乳癌巅峰后，又拿下肺癌，实力践行好药泛癌种使用的理念。今天就盘点一下吡咯替尼在各大癌种的应用数据和案例。

　　吡咯替尼战HER2突变肺癌，有效率30%

　　1、试验设计

　　公布的研究是一项多中心，开放，单臂，II期临床研究，纳入中国13个医疗中心的HER2突变型的晚期非小细胞肺癌（腺癌）患者。在2016年10月20日至2018年12月10日期间，筛选了86例HER2突变患者。60名患者登记并接受了研究治疗，所有的患者以前都接受了常规化疗，41.7%的患者接受了至少2线的治疗。没有患者接受过免疫治疗。符合条件的患者在21天周期的早餐后的30分钟内持续给予吡咯替尼口服用药，剂量为400毫克/天，直到疾病进展、不可接受的毒性、患者撤回同意，或调查者决定。主要的研究终点为ORR。

　　2、结果显示

　　（1）有效率

　　整体有效率ORR为30%，全都为部分缓解，55.0%的患者疾病稳定，疾病控制率为85%，21.7%的患者显示疾病稳定至少24周。在18个记录有反应的人中，33.3%的患者反应持续，中位DOR为6.9个月(95%CI,4.9-11.1月).

　　（2）PFS和OS

　　到数据截止日,65.0%患者出现无进展生存期，中位PFS为6.9个月(95%CI,5.5to8.3月).12个月PFS率为22.5%(95%CI,10.8%to36.8%)。在数据截止日，50.0%的患者死亡；中位OS为14.4个月(95%CI,12.3to21.3月).12个月的OS率为69.1%(95%CI,55.0%to79.6%).

　　（3）不同HER2突变亚型的有效率

　　在不同突变类型患者中,44位携带20外显子插入突变的患者ORR为27.3%,6位携带G776突变基因的患者ORR为16.7%,5位携带20外显子9bp插入突变患者ORR为60.0%，1位携带V777L突变患者ORR为100%,4位携带L755P突变患者ORR为25.0%。

　　（4）吡咯替尼对脑转移患者疗效不减

　　在基线有无脑转的患者中，ORR是相似的，分别为25.0%v31.3%；中位PFS为5.5个月v6.9个月.在以前接受过至少2线化疗的患者中ORR为44.0%数值比经历过1线化疗的患者更大20.0%。

　　（5）安全性

　　在中位10个治疗周期内，任何级别的治疗相关不良反应报道于98.3%的患者，大部分为1级或2级不良反应。最普遍的治疗相关不良反应为腹泻(91.7%),血肌酐升高(30.0%),呕吐(28.3%)。3级以上腹泻为20%。

　　30%的后线有效率，在目前HER2突变肺癌的靶向药物中是相当可看的，对于患者朋友们来说更有意义的是，吡咯替尼国产研发，目前临床可及！

　　案例展示

　　简单的HER2突变案例就不展示了，给大家看一个EGFR突变患者使用吉非替尼耐药，基因检测发现HER2突变的继发耐药患者，使用吡咯替尼完美控制病情。发表在LungCancer杂志上。

　　一名57岁EGFR外显子19缺失肺癌患者采用吉非替尼（250每天一次口服1毫克）和贝伐单抗（每21天15毫克/千克），持续16个月，获得部分缓解（PR）。后出现右上叶新的肺转移和右肿块增大被评估为疾病进展。进行右上叶小结节的重复活检并提交NGS分析，结果显示EGFRexon19缺失和同时出现的HER2exon19错义突变D769Y和D742N的出现（图1A）。遂将治疗改为吉非替尼加吡咯替尼（每21天一次400mg），并在2个月内实现部分缓解，毒性可控（图1B）。直到2020年1月18日进行最后一次随访，他仍然继续接受联合治疗，已接收吡咯替尼治疗8个月，效果依然良好。

　　吡咯替尼在HER2阳性乳癌的巅峰使用

　　2018年8月经国家药品监督管理局（NMPA)获批上市用于晚期HER2阳性乳腺癌的治疗。吡咯替尼的成名基于两项中国人群的大型研究，步步验证，确定了吡咯替尼在曲妥珠单抗耐药人群的二线治疗地位。

　　①一项是江泽飞教授牵头的III期PHENIX研究，这是目前最大规模的针对中国HER2阳性晚期乳腺癌人群的研究，研究纳入全国26家中心共279例HER2阳性晚期乳腺癌患者，研究结果显示吡咯替尼联合卡培他滨可有效延长中位无进展生存（PFS）达11.1个月，卡培他滨治疗进展的患者仍能从吡咯替尼单药治疗中获益。

　　②另一项是由徐兵河教授牵头的III期PHOEBE研究，今年入选ASCO口头报告，这是一项吡咯替尼联合卡培他滨用于晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗的临床研究，该研究纳入267例患者，134例患者接受吡咯替尼治疗，133例患者接受拉帕替尼治疗，所有入组患者均联用卡培他滨。最新结果显示，吡咯替尼相较于对照组显著延长患者的中位PFS（12.5个月vs6.8个月），这一数据在目前晚期乳腺癌二线治疗领域尚未有其他研究超越。同时，客观缓解率（ORR，67.2%vs51.5%）、临床获益率（CBR，73.1%vs59.1%）、中位缓解时间（DoR，11.1个月vs7.0个月）等数据均显著改善。对于曲妥珠单抗耐药的患者，吡咯替尼同样显著延长患者PFS（12.5个月vs6.9个月）。PHOEBE研究结果证实，吡咯替尼联合卡培他滨相较于拉帕替尼联合卡培他滨，可显著延长患者PFS、ORR。正式确立了二线治疗地位。

　　鉴于吡咯替尼各项指标都显著优于目前我国晚期乳腺癌二线标准治疗拉帕替尼，以及今年国家医保的纳入，2020版CSCOBC指南中，吡咯替尼在适用人群、推荐级别以及推荐强度上都进行了升级。吡咯替尼联合卡培他滨方案列为赫赛汀耐药后的1级用药推荐。

　　应用探索还在继续：吡咯替尼治疗拉帕替尼耐药后脑转移患者，有效率为23.2%，颅内有效率为28%。

　　吡咯替尼治疗转移性HER2+乳癌的第一个真实世界研究[4]，重点研究了拉帕替尼治疗的患者和脑转移的疗效。方法纳入2018年9月1日至2019年3月1日在复旦大学附属上海癌症中心接受基于吡替尼治疗的113例转移性HER2阳性乳腺癌患者。31例（27.4％）发生脑转移。超过半数的患者接受了超过两线的系统治疗，99.1％的患者之前接受过抗HER2治疗，113个中有91个接受了原发性根治性手术，在91例患者中原发手术中，有43名（47.3％）已接受标准的1年期曲妥珠单抗辅助治疗，7例（7.7％）由于各种原因，曲妥珠单抗辅助治疗不足，7例（7.7％）在接受曲妥珠单抗辅助治疗期间具有原发性耐药并复发，其余34名（37.4％）未接受任何抗HER2辅助治疗。大多数患者（96.5％）接受了联合疗法。最开始患者以400毫克/天的标准剂量用吡咯替尼治疗，但26（23.0％）和43（38.1％）患者分别经历了减量和治疗中断。最多起剂量调整和治疗中断的常见不良事件为腹泻，呕吐，恶心和厌食。

　　研究显示，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月（95CI,5.54-7.06），客观缓解率（ORR）为29.5％，其中两名患者（1.9％）达到完全缓解。与接受过拉帕替尼治疗的患者相比，未接受拉帕替尼的患者的PFS明显更长（9.0个月vs5.4个月，p=0.001）。拉帕替尼治疗的患者的ORR为23.2％。31例脑转移患者中，中位PFS为6.7个月，颅内ORR为28％。对于没有同步手术或放疗的患者，ORR非常低（6.3％）。单同步手术或放疗的患者，ORR为66.7％，三名患者获得了完全缓解。最常见的不良事件是腹泻。

　　该研究显示，吡咯替尼在转移性HER2+乳癌患者中显示出可喜的效果，并在拉帕替尼治疗的患者中显示出活性。对于有脑转移的患者，未同步放疗或手术的患者采用吡咯替尼的方案显示出有限的疗效，但与放疗或手术结合后，颅内ORR为66.7％。

　　吡咯替尼在HER2阳性胃癌的巅峰使用

　　HER2分子也是胃癌患者必查及常用的蛋白靶标，而吡咯替尼也可用于HER2胃癌的治疗。分享一则案例。

　　患者36岁男性，晚期胃癌并伴有肺和肝转移，HER2+，患者对曲妥珠单抗联合化疗治疗反应良好，PFS1=17个月。随后，患者接受阿帕替尼治疗，疗效良好，PFS2=8个月。疾病再次进展时，含拉帕替尼的治疗方案失败遂接受了尼古鲁单抗治疗，但是，患者患有过度进展性疾病（HPD）放弃该方案。2018年11月，患者接受吡咯替尼治疗和卡培他滨（吡咯替尼400mg，每天一次；卡培他滨1,000mg/m2，bid,，第3天至第14天，每3周一次。在治疗第5天，患者逐渐出现呼吸困难和咳嗽症状，治疗2周后，患者的呼吸困难、干咳、疲劳等症状完全消退。经过两个周期，胸部和腹部CT扫描显示肺，纵隔淋巴结，肝和腹膜转移情况部分缓解（PR），病人对吡咯替尼的治疗耐受良好，只出现1级腹泻，未观察到其他不良事件，截止案例草案提交，患者患者继续接受吡咯替尼和卡培他滨的联合治疗，PFS已超过8个月。术后复发后存活超过35个月。

　　患者治疗过程CA199（肿瘤标志物）水平变化

　　HER2靶标浩浩汤汤的靶向队伍

　　HER2是个很有意思的靶点，在不同的癌种上有不同的驱动方式。在肺癌HER2突变可驱动致癌，在乳癌、胃癌和结直肠癌，则以HER2蛋白过表达驱动致癌。对此研发的药物，类型多样，群雄相竞。既包含单抗蛋白类、也包含小分子靶向类，更有近几年突飞猛进的ADC型药物，同样国外还有多款数据极佳的后线HER2药物在研，颇具前景。在浩瀚的HER2的靶向队伍下，HER2的泛癌种治疗也成为定势。

　　吡咯替尼和DS-8201引领HER2泛癌种使用临床定势！

　　上文我们综述了吡咯替尼的泛癌种使用。而今年HER2方面的ADC类药物DS-8201更是一举公布了四大癌种的临床研究结果。以吡咯替尼和DS-8201为首的HER2靶向治疗正式开启了泛癌种治疗，医患朋友们迅速学起来！

　　DS-8201四大癌种数据

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