2020 五大消化道肿瘤CSCO指南重磅发布！

　　由中国临床临床肿瘤学会（CSCO）主办的“2020年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨BestofASCO2020China（BOA）”于2020年7月3日顺利在线举行，各大专家学者就最新的CSCO指南做出了总结。今天小编就为您一网打尽2020CSCO食管癌、胃癌、胃肠间质瘤、肝细胞癌和结直肠癌的指南更新要点。

　　食管癌篇

　　食管癌是最具中国特色的肿瘤。我国食管癌组织学类型以鳞癌为主（>90%），与欧美国家食管癌以腺癌为主（约70%）大不相同。因此临床实践中，《CSCO食管癌诊疗指南》更符合我国国情。而本次新版指南在转移性食管鳞癌的治疗原则上有诸多更新，目前一线治疗方案仍是以化疗为主，根据是否有HER2靶点的突变，可根据联合曲妥珠单抗进行治疗。

　　而在晚期食管癌二线及以上治疗领域，近几年颇受关注的免疫治疗在新版指南中实现了0到1的突破，三大免疫治疗药物正式成为标准治疗。

　　二线及以上治疗更新要点：

　　卡瑞利珠单抗：无论PD-L1表达，I级推荐，1A类证据

　　帕博利珠单抗：治疗CPS≥10的晚期食管鳞癌患者，I级推荐，1A类证据

　　纳武利尤单抗：无论PD-L1表达，II级推荐，2A类证据

　　1、卡瑞利珠单抗：OS达8.3个月

　　卡瑞利珠单抗是我国首个获批治疗晚期食管癌的国产免疫药物。NMPA批准主要是基于随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究ESCORT研究结果，共纳入448例一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者，试验结果显示两组的中位OS分别为8.3个月vs6.2个月，卡瑞利珠单抗降低死亡风险约30%。ORR分别是20.2%vs6.4%。并且无论PD-L1表达状态，患者都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。

　　2、K药：死亡风险降低了45%

　　作为和卡瑞利珠单抗同日获NMPA批准的帕博利珠单抗，批准用于治疗PD-L1≥10%，既往一线全身治疗失败的，局晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）。该批准是基于KEYNOTE-181研究中K药治疗中国食管癌患者（CPS≥10），远优于全球患者，OS获益更显著，死亡风险降低了45%，是整体研究人群的3倍（45%vs15%，HR分别是0.55和0.85）。

　　3、O药：OS达10.9个月

　　纳武利尤单抗被批准作为二线治疗一线氟尿嘧啶和铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者，基于ATTRACTION-3研究结果，该试验是一项多中心、开放、随机的III期临床试验，结果显示：与化疗组相比，纳武利尤单抗治疗组的OS延长2.5个月（10.9个月vs8.4个月，HR0.77，p=0.019）。无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均观察到纳武利尤单抗组的生存益处，但尽管两组PFS没有显著差异（HR=1.08），但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9个月vs3.9个月），显示出免疫治疗的优势。两组的ORR分别为22%vs19%。但入组患者中并未包含中国，纳武利尤单抗能否让中国患者有同样的获益，还需要更多数据。

　　小结

　　在本次2020CSCO中，免疫药物在食管癌领域实现了0到1的突破，也肯定了免疫药物在食管癌中的二线治疗地位。目前免疫也联合化疗对食管癌一线发起冲击，从卡瑞利珠单抗联合化疗ORR达35.7%，替雷利珠单抗联合化疗ORR达46.7%的结果来看，值得期待，看看最终能否取得1+1>2的效果。

　　胃癌篇

　　中国每年近50万人死于胃癌，占全球总数的一半以上！在大多数情况下，手术仍然是治愈性治疗的主要手段，但仍有一部分患者无法进行手术治疗。但随着靶向免疫治疗的兴起，胃癌的治疗模式逐渐发生变化。而本次BOA/BOC线上大会上，中山大学肿瘤防治中心王风华教授为我们详解了2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌指南的更新要点。对于转移性胃癌药物治疗无论是一线的化疗还是三线的免疫治疗都有更新。

　　一线治疗更新要点：

　　HER2+：曲妥珠单抗联合的一线化疗方案由原来的CAPEOX和SP增加为“奥沙利铂+5-FU、奥沙利铂+卡培他滨、奥沙利铂+S-1、S-1+顺铂”，1A类证据，II级推荐；

　　HER2-：奥沙利铂+氟尿嘧啶类证据级别由2B改为1A，I级推荐，放在PF方案前面；

　　注释增加：

　　更多推荐奥沙利铂，因其毒性低于顺铂，且参考SOX-GC研究，非肠型首选SOX；

　　基于GO-2研究结果，减量2药化疗可推荐70岁以上或体弱患者。

　　三线治疗更新要点：

　　纳武利尤单抗单药，1A类证据，I级推荐；

　　帕博利珠单抗单药适用于PD-L1阳性联合分数（CPS）≥1的患者，IB类证据，II级推荐。

　　尚不常规推荐PD-1单抗在dMMR/MSI-H患者一线和二线治疗；

　　尚不常规推荐帕博利珠单抗单药应用于PD-L1CPS≥1患者一线治疗。

　　2019版CSCO胃癌治疗指南免疫推荐

　　1、O药：OS长达5.3个月

　　该获批基于ATTRACTION-2研究，该试验是一项多中心、双盲、随机对照的III期临床试验，100%为亚洲患者。研究结果显示纳武利尤单抗组ORR为11.9%，中位应答时间1.6个月，疗效持久，中位持续缓解时间长达9.8个月；纳武利尤单抗2y-OS率显著高于安慰剂（10.6%vs.3.2%，p＜0.0001），中位OS为5.3个月（P<0.05）；3/4级不良反应发生率仅10%。

　　2、K药：OS达5.6个月

　　2017年9月美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于治疗PD-L1表达阳性且既往治疗后进展的晚期或转移性胃癌或GEJ胃癌。该批准基于KEYNOTE059研究结果：帕博利珠单抗用于晚期胃癌/胃食管结合部腺癌（G/GEJ）治疗，ORR达11.6%，疾病控制率（DCR）27.0%，中位PFS2.0个月，中位OS达5.6个月，12个月OS率为23.4%。

　　小结

　　不难看出这次的胃癌指南更新还是较为让人惋惜的，虽然免疫的地位有所提升，但仍然处在三线地位。而一线治疗中，并未见到JAMA杂志公布的一线治疗晚期胃食管癌FOLFIRINOX方案（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）的身影（其结果表明，在主要研究终点ORR在HER2阴性患者中达61%，HER2阳性患者接受曲妥珠单抗联合FOLFIRINOX治疗ORR可达85%），而像DS-8201和Margetuximab也未现身（可能其可及性较低），也许下一次的指南更新便会有所爆发，也有许多值得期待的地方。

　　胃肠间质瘤篇

　　胃肠间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，根据发病部位、大小、核分裂象及有无破裂等，GIST的恶性潜能从极低危至高危不等。在2019年之前，GIST只有中国GIST诊断和治疗的专家共识，为了力求能使GIST的诊疗更加规范化和标准化，本次BOA/BOC线上大会上，北京大学肿瘤医院李健教授为我们详解了2020国版中临床肿瘤学会（CSCO）首个胃肠间质瘤指南的更新要点。

　　转移性GIST系统治疗的更新要点：

　　一线治疗：

　　阿泊替尼适用于PDGFRAD842V突变的患者，II级推荐，2A类证据，还仅限于PDGFR4外显子18非D842V突变的患者，III级推荐，3类证据；

　　达沙替尼适用于基因分型不明并且无法使用伊马替尼的患者，III级推荐，3类证据；

　　四线治疗：

　　瑞普替尼适用于伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗失败的GIST患者，I类证据

　　伊马替尼标准治疗失败后的选择

　　三线治疗失败后的选择

　　1、瑞普替尼：OS达15.1个月

　　今年的5月15日FDA就已经批准瑞普替尼（Ripretinib）作为首款用于治疗晚期GIST的四线药物。该批准基于III期INVICTUS试验的研究成果：OS达15.1个月（HR，0.36;95％CI，0.20-0.63;P=0.0004），中位PFS达6.3个月（HR，0.15；0.09-0.25；P<0.0001）并降低了85％的疾病进展或死亡风险。

　　2、阿泊替尼：针对PDGFRAD842V突变

　　阿泊替尼（avapritinib）被推荐用于PDGFRAD842V突变的GIST患者是基于NAVIGATOR试验结果，其试验数据公布在柳叶刀中。在接受avapritinib治疗的患者中，总体缓解率（ORR）达到88%，有9%的患者达到完全缓解。Avapritinib治疗在这一患者人群中显示出了持久的临床获益：12个月持续缓解率为70%，12个月无进展生存（PFS）率为81%，24个月总生存率为81%。而且avapritinib总体耐受性良好。

　　小结

　　作为GIST的首部中国CSCO指南，纳入了两款里程碑式的新药，都荣登顶级期刊柳叶刀。对于对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼都不敏感的PDGFRAD842V突变的GIST患者来说，阿泊替尼（avapritinib）的无疑是一大福音。而瑞普替尼则填补了GIST后线治疗的空缺，为GIST患者的长生存添砖加瓦！

　　肝胆肿瘤篇

　　在中国，85%的肝癌患者一经查出就是中晚期，基本不存在手术机会。而在2007-2017的十年中，肝癌唯一获批的靶向药是索拉非尼，患者选择性很少。而近两年，随着肝癌新药和创新疗法如雨后春笋般纷纷问世，给晚期肝癌患者带了新的选择和希望。尤其是本次2020CSCO原发性肝癌诊疗指南再度更新，可谓是免疫靶向大爆发的一年！

　　一线治疗更新要点：

　　I级专家推荐（1A类证据）：

　　多纳非尼

　　贝伐单抗（A）联合阿替利珠单抗（T）

　　III级专家推荐（2B类证据）：

　　仑伐替尼联合帕博利珠单抗/纳武利尤单抗

　　化疗联合卡瑞利珠单抗

　　阿帕替尼联合卡瑞利珠单

　　二线治疗更新要点：

　　I级专家推荐：

　　卡瑞利珠单抗，2A类证据

　　阿帕替尼，1A类证据

　　III级专家推荐（1A类证据）：

　　纳武利尤单抗联合依匹单抗，2A类证据

　　1、多纳非尼：mOS达12.1个月

　　本次多纳非尼的入选是基于ZGDH3研究，该研究是多纳非尼与索拉非尼的头对头比较，相对于索拉非尼，多纳非尼更高效低毒，主要研究终点中位OS数据明显优于索拉非尼（12.1vs10.3个月）。

　　2、A+T：OS风险降低42%

　　基于IMbrave150研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已获FDA批准用于肝癌一线治疗，研究结果表明，联合治疗组的mOS尚未达到，索拉非尼组mOS为13.2个月，联合组可使OS风险降低42%（HR=0.58，P=0.0006）；联合组的mPFS为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月，疾病进展风险降低41%（HR=0.59，P<0.0001）。

　　3、仑伐替尼+K药/O药

　　仑伐替尼联合帕博利珠单抗已获FDA批准的突破性疗法认定，该联合方案的Ⅰb期研究（KEYNOTE-524）在2020ASCO会议上更新了最新数据，中位OS达22.0个月(95%CI,20.4~NE)，中位PFS达9.3个月(95%CI,7.1~9.7)，ORR达46%(95%CI,36~56.3)，CR达11%。

　　2020年ASCO-GI会议报告仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线治疗不可切除的HCC患者的Ⅰb期研究（Study-117研究），研究者依据mRECIST标准评估，总的ORR为76.7%，DCR为96.7%，临床获益率（CR+PR+SD持续时间超过23周，CBR）为83.3%。

　　4、化疗联合卡瑞利珠单抗，DCR达79.4%

　　2019年ASCO上公布了卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX系统化疗作为一线方案治疗晚期HCC或BTC的多中心II期临床研究结果，确认的ORR为26.5%，DCR为79.4%；中位PFS为5.5个月，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。

　　5、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，ORR高达50%

　　2018年10月发表于临床肿瘤学杂志中的一项Ib期研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌治疗的客观缓解率（ORR）高达50%，中位无疾病进展生存期（mPFS）达到7.2个月，6周的疾病控制率达到93.8%，疗效显著。

　　肠癌篇

　　大肠癌是常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌。大肠癌的发病率从高到低依次为直肠、乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠及横结肠，近年有向近端（右半结肠）发展的趋势。其发病与生活方式、遗传、大肠腺瘤等关系密切。肠癌的治疗一直以来以化疗为主，但随着靶向免疫治疗的兴起，肠癌的治疗逐渐朝着精准化发展！本次BOA/BOC线上大会上，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授为我们详解了2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）肠癌指南的更新要点，相比于2019版指南，2020版CSCO结直肠癌诊疗指南在晚期结直肠癌的一、二线治疗中并没有做出更多的更新。此次更新主要分布在姑息治疗组的二/三线治疗。

　　更新要点：

　　1、姑息治疗二线/三线方案：对于RAS野生/BRAFV600E突变的患者增加达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗的Ⅲ级推荐（2B类证据）；

　　2、姑息治疗三线方案：增加曲氟尿苷替匹嘧啶TAS-102的Ⅰ级推荐（1A类证据）；

　　3、姑息治疗三线方案：增加抗HER2治疗（HER2扩增）的Ⅲ级推荐（2B类证据）。

　　一、达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗

　　此次入选基于2项研究：①达拉非尼+曲美替尼治疗BRAFV600E突变mCRC；①达拉非尼+曲美替尼+帕尼单抗治疗mCRC患者。

　　①研究共入组43例BRAFV600E突变mCRC患者，47%的患者之前接受过抗EGFR药物的治疗。研究结果表明，ORR为12%，其中1例患者达到CR，DoR>36个月。

　　②研究共入组142例mCRC患者，随机接受达拉非尼+帕尼单抗（D+P）或达拉非尼+曲美替尼+帕尼单抗（D+T+P）或曲美替尼+帕尼单抗（T+P）治疗。研究结果表明，三组患者（D+PvsD+T+PvsT+P）的ORR为10%vs21%vs0%，mPFS为3.5vs4.2vs2.6个月。

　　二、曲氟尿苷替匹嘧啶TAS-102

　　此次TAS-102入选是基于两项研究（国际RECOURSE研究以及亚太TERRA研究）的研究结果。国际RECOURSE研究共入组800名mCRC患者，亚太TERRA研究共入组406名患者，所有患者均接受TAS-102治疗。研究结果表明，TAS-102显著降低疾病进展风险（分别为52%和57%），显著降低死亡风险（分别为32%和21%）。

　　三、抗HER2治疗（HER2扩增患者）

　　基于HERACLES和MyPathway研究，抗HER2治疗入选mCRC姑息治疗组的三线方案。HERACLES研究中入选27名患者，接受曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗。研究结果表明，ORR为30%，CR为4%，mPFS为21周。MyPathway研究入选了57例患者，接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗。研究结果表明，ORR为32%，mPFS为2.9个月，mOS为11.5个月。

　　小结

　　1、基于药物可及性，西妥昔单抗目前已在国内上市，且达拉非尼和曲美替尼也将于今年在中国上市，此次CSCO指南将达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗作为RAS野生/BRAFV600E突变患者的姑息治疗三线方案。

　　2、TAS-102已于2019年9月获国家药品监督管理局批准用于标准化疗失败的晚期结直肠癌患者的后线治疗。因此目前国内晚期结直肠癌患者的三线或后线治疗包含三个推荐药物：瑞戈非尼、呋喹替尼以及TAS-102。

　　3、2020版指南对HER-2扩增肠癌的后线治疗增加了抗HER-2治疗的策略，包括曲妥珠单抗联合拉帕替尼或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（III级推荐）。HER-2阳性肠癌是一类特殊类型的疾病，占所有肠癌的比例不到5%，对EGFR单抗耐药，但抗HER-2治疗策略在后线治疗中可获得30%左右的客观缓解率，是肠癌精准治疗的又一力作。

　　4、帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR型mCRC已获FDA批准，但因为指南更新时间早于帕博利珠单抗获批时间，此次CSCO指南暂未将其写入其中，相信在下一版CSCO指南中能看到它的身影！

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