转移性肝内胆管癌一二线化疗进展后，舒尼替尼三线治疗有效！

　　肝内胆管癌(iCCA)是一种高度侵袭性的恶性肿瘤。大多数CCA患者在出现时被诊断为晚期，因此失去了根治性手术的机会。到目前为止，对晚期CCA患者可用的系统疗法效果有限，患者预后非常差，中位总生存期(OS)不到12个月。目前，胆管癌一线治疗只有GC标准化疗方案。虽然胆管癌也在靶向治疗领域进行了多项研究，但获批的靶向药物仅有FGFR抑制剂Pemigatinib，且是用于胆管癌的二线治疗。在此，我们报告一位iCCA患者，在一线和二线化疗后进展迅速，出现多处转移，并伴有VHL基因突变，在接受三线舒尼替尼治疗后，总生存期达15个月！

　　患者就诊过程及整体情况

　　基本情况：

　　患者为一名46岁亚裔女性，于2017年11月入住四川大学华西医院，主诉腹胀、厌食症2个月。

　　辅助检查：

　　腹部增强MRI：示肝左叶多发肿块，最大直径7.3cm；所有肿块在动脉期均有明显的边缘强化，并侵犯门静脉左侧。

　　胸部X光：未发现明显异常。

　　免疫组化(IHC)染色：PCK(+)、EMA(+)、CK7(+)、CK19(+)、HCC(-)、GPC-3(?)、AFP(?)。

　　术后病理：低至中分化腺癌，来自肝内胆管，侵及肝包膜，出现包括胃左动脉、肝动脉、腹腔干和后胰十二指肠6个淋巴结转移。

　　临床诊断：

　　原发肝内胆管癌伴区域淋巴结及远处转移，(TNM)分期为pT4N1Mx。

　　抗肿瘤治疗过程

　　1.手术治疗一个月后复发，多发骨转移

　　在例行术前检查后，于2017年11月30日行肝左叶、尾状叶切除术及区域淋巴结切除术。术后1个月左右，患者感到右肩疼痛，右臂活动受限。2017年12月29日胸腹部增强CT显示双侧肺、右肱骨、左肋骨、胸骨多发转移，心脏膈角、肝胃韧带、主动脉旁淋巴结增大。骨CT证实多发性骨转移，胸骨肿块活检显示转移性低分化腺癌来自肝内胆管，IHC染色显示PCK(+)、CK19(弱+)、DPC4(+)、WT-1(?)、CK5/6(?)、P63(?)、TTF-1(?)和NapsinA(?)。诊断为肺和骨转移性iCCA(pT4N1M1,IV期)。

　　2.吉西他滨+卡培他滨一线治疗，2个周期后疾病进展

　　给予吉西他滨1000mg/m2（第1天和第8天）和卡培他滨1000mg/m2（第1天~第14天），每3周一次。同时给予阿片类镇痛药和姑息性放疗以减轻肩痛。每3周注射唑来膦酸预防病理性骨折。化疗两个周期后，CT扫描发现肺转移病灶明显增大，残肝出现新病灶，疾病进展。

　　3.mFOLFIRINOX方案二线治疗，3个疗程后疾病进展

　　与患者及家属讨论后，每2周给予改良的FOLFIRINOX方案(奥沙利铂85mg/m2/d+伊立替康150mg/d+亚叶酸400mg/d+氟尿嘧啶1200mg/m2/d)。患者化疗耐受良好，无严重不良反应发生。不幸的是，2018年6月，在接受3个疗程改良的FOLFIRINOX方案后，影像学检查显示肺、肝和骨骼(包括脊柱)的转移增加和扩大，提示疾病进展。

　　4.舒尼替尼三线治疗，2个月后疾病稳定（SD）

　　考虑到进展迅速且没有标准的三线治疗方法，患者进行NGS测序。结果显示VHL基因在手术标本中出现突变，但在血浆中没有，说明VHL基因存在体细胞突变而不是种系突变。鉴于VHL突变被报道为舒尼替尼疗效的预测因子，2018年6月5日，患者接受舒尼替尼37.5mg/天治疗。患者给予舒尼替尼2个月后病情稳定(SD)。约3个月后，腹部CT示心膈角、肺和胸骨转移淋巴结缩小，肝脏明显液化性坏死。2018年11月12日最后一次影像学检查显示为SD。

　　但不幸的是，大约6个月后，也就是2018年12月，患者发高烧，严重厌食症，身体极度虚弱，被家人送往当地医院。2018年12月12日，患者停止服用舒尼替尼，最终于2019年3月23日去世。虽然患者患有多发性转移，但她从诊断为骨和肺转移性iCCA后获得了相对较长的15个月的OS，并在舒尼替尼三线治疗后存活了9个月。

　　总结

　　典型的CCA通常通过胆管和淋巴系统传播，使肝脏和淋巴结成为最常见的转移部位。骨转移在CCA是罕见的，预后很差。据报道，发生骨转移的CCA的中位OS不超过4个月。本例患者在手术1个月后就被诊断为肺部和骨骼的多发性转移，这种转移具有很高的侵袭性，在临床上很少见。两种一线二线化疗效果均较差，无进展生存期(PFS)不超过3个月。考虑到该病的致命性特点和进展迅速，医生根据VHL基因体细胞突变的NGS结果，给予舒尼替尼三线治疗。幸运的是，患者在服用舒尼替尼后存活了9个月，并获得了最佳的生活质量。据研究人员所知，这是第一次报道VHL突变的转移性iCCA患者，并接受舒尼替尼治疗。作为一种高度异质性的恶性肿瘤，建议在晚期iCCA中进行基因测序，并按照精准医疗的理念进行临床治疗。

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