抗癌新药布格替尼导致的早发性肺部疾病

　　抗癌新药布格替尼的1/2期研究和ALTA二期研究中关于布加替尼导致的早发性肺部疾病（Early-OnsetPulmonaryEvents，EOPE）的定义：如果同时符合标准（1）和（2），认为是可能；如果同时符合标准（1），（2）和（3），则认为是确定的。

　　（1）抗癌新药布格替尼初次给药或中断7天以上后再次给药或剂量增加后，相关症状与体征发生于头一周内。

　　（2）缺氧或呼吸困难，并有影像学或病理学证据，比如CT/胸片显示肺部磨玻璃影，或病理表现为弥漫性肺泡损伤。

　　（3）排除感染或肿瘤进展等其它可能。

　　而在ALTA-1L三期研究中，只要有相关症状或影像学证据，即认为是EOPE。

　　※1/2期研究中的EOPE

　　137例NSCLC患者中有11例（7例ALK融合阳性，4例EGFR突变）发生EOPE，其中6例确定，5例可能。EOPE的发生概率与布格替尼的剂量成正比，2例300mg中有1例，10例240mg中有1例，44例180mg中有6例，11例120mg中有1例，50例90mg中有1例。10例（91%）患者发生EOPE均在服用布格替尼的第一周内，中位时间2天。90mg一周再爬坡到180mg后，没有患者发生EOPEs。

　　这11例患者中，1例2级，8例3级，2例4级，2例死亡。6例直接永久停止布格替尼，2例在暂停后再次服用布格替尼又复发EOPE后永久停药，2例在暂停后再次服用布格替尼没有复发EOPE，1例没有暂停布格替尼。激素，吸氧和抗生素是主要治疗手段，4例暂停药物和2例直接永久停药患者的EOPE中位缓解时间为10天。

　　1/2期研究中EOPE的发生概率与患者的性别、年龄、靶向药和化疗史、确诊时间和肿瘤负荷无关，而与布格替尼的剂量成正比。

　　※ALTA研究中的EOPE

　　219例ALK融合阳性NSCLC患者中有14例发生EOPE，其中4例确定，10例可能。14例患者发生EOPE均在服用布格替尼的第一周（90mg）内，中位时间2天。90mg一周再爬坡到180mg后，没有患者发生EOPE。

　　5例3级以上EOPE患者永久停药，6例1-2级患者暂停布格替尼1-16天再次给药后没有复发，其中4例维持90mg，1例增量到180mg，1例减量到60mg。1例有放射性肺炎的患者在服用布格替尼第2天加重至4级，暂停药物4天后重新服药，症状没有缓解，永久停药。1例患者直接减到60mg，2天后症状缓解。1例患者死亡。

　　ALTA期研究中EOPE的发生概率与患者初诊时间、晚期确诊时间、靶向药和化疗史和肿瘤负荷无关，而与患者的年龄（≥65岁）和入组前克唑替尼的洗脱时间（≤7天）显著相关。虽然没有发现洗脱时间长短与布格替尼血药浓度有影响，见图1。

　　※ALTA-1L研究中的EOPE

　　136例ALK融合阳性NSCLC患者中有4例（3%）发生EOPE，均在初始服用布格替尼90mg时的第3-8天。3例3-4级EOPE患者永久停药，1例2级患者在暂停布格替尼后，减轻至1级后重新服药后加重至3级，永久停药。35例克唑替尼组交叉到布格替尼组的患者，经10天的洗脱期，有1例在服用布格替尼的第3天发生3级EOPE，永久停药。

　　※讨论

　　抗癌新药布格替尼的三个研究中，440例90mg起始剂量患者的EOPE发生率为4.5%，3级以上EOPE发生率为3%，中位发生时间2.5天（范围1-9天）。12例3级以上患者永久停药，8例1-2级患者中有7例重新服用布格替尼后没有复发EOPE。

　　抗癌新药布格替尼导致EOPE的机制仍不清楚，一项相关的临床研究（NCT03389399）将回答这一问题。

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