Nat Immunol：突破！揭秘CAR-T细胞疗法失败原因！竟因其无法破坏表达少量肿瘤抗原的癌细胞！

　　CAR-T细胞疗法是一种抵御癌症的革命性新武器，即将从患者机体血液中分离的T细胞经过遗传修饰，随后再输注到患者体内用来帮助攻击癌细胞;近日，一项刊登在国际杂志Nature Immunology上的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过研究揭示了为何CAR-T细胞无法破坏表达少量肿瘤抗原的癌细胞;当面对较低密度的抗原时，即使CAR-T细胞能以一种高效的方式来结合抗原，其也无法开启足够的胞内信号传导模式。

　　CAR-T细胞是一种从癌症患者体内提取的T细胞经过遗传性改造能表达嵌合抗原受体(CAR， Chimeric Antigen Receptor)的一类细胞，此类CARs能与肿瘤细胞表面的抗原结合并将修饰的T细胞转化为肿瘤“杀手”，到目前为止，CAR-T细胞疗法是奥地利大约五分之一弥漫性大细胞淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病(ALL)患者可用的一种强大的治疗手段，此外，CAR-T细胞疗法还有望成为对抗癌症更为普遍的工具。

　　目前CAR-T细胞疗法已经被批准用于治疗B细胞淋巴瘤，在该疗法中，肿瘤细胞表面名为CD19的特殊蛋白能被“武装”好的CAR-T细胞所识别，如果CARs能与大量CD19分子接触，其就会迅速触发对肿瘤细胞的破坏程序，这类肿瘤识别是CAR-T细胞治疗的基础，同时也也能为患者提供一种新的治疗选择，特别是与当前标准疗法结合使用时(比如免疫化疗手段等)，值得注意的是，这种疗法对于治疗对标准疗法高度耐药的淋巴瘤是非常有效的，其能够延长患者的存活期，而且还能让患者达到完全治愈的地步。

　　文章中，研究人员利用超灵敏单分子显微镜成像技术来对每个但一分子进行详细分析，他们发现，这种识别模式或许对于抗原密度下调的癌细胞不再有效，这就意味着，在近乎50%治疗的癌症患者中，其机体肿瘤都会发生复发，研究者认为，CAR-T细胞需要至少1000个抗原被充分刺激后才能够产生杀灭肿瘤细胞的反应。

　　天然产生的T细胞能在T细胞抗原受体的帮助下来检测并抵御被病毒感染的细胞，其仅需要1-5个病毒抗原就能实现这一目的;本文研究结果表明，如果想要改善CAR-T细胞的抗原敏感性和有效的肿瘤清除能力，未来CAR的设计应该基于T细胞抗原受体的架构上;最后研究者Huppa说道，如果成功的话，我们希望能够获得高度敏感性且高效率的CARs细胞，事实上，另一个预期的结果可能是，未来CAR-T细胞或许能被用来治疗较低水平或异质性的肿瘤抗原表达的其它类型癌症，目前CAR-T细胞在治疗恶性肿瘤上或许是无效的。(生物谷Bioon.com)

　　原始出处：

　　Gudipati, V., Rydzek, J., Doel-Perez, I. et al. Inefficient CAR-proximal signaling blunts antigen sensitivity. Nat Immunol (2020). doi：10.1038/s41590-020-0719-0

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