HER2 阳性晚期乳腺癌脑转移双靶治疗的思考？

　　HER2基因是乳腺癌明确的重要驱动基因，抗HER2靶向治疗是HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案。HER2阳性型乳腺癌拥有很高的脑转移发生率，得益于抗HER2系统治疗的不断进步，HER2阳性乳腺癌生存期不断延长，随之脑转移的发生率也不断增加。本文分享1例HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的治疗经过。

　　临床资料

　　余××，63岁，已婚，G4P3，无乳腺癌家族史。

　　2014.10因「发现左乳肿块3月余」就诊。查体：左乳外上象限可扪及大小约2.5x2.0cm质硬肿块，边界欠清，活动度欠佳，未累及皮肤。行左乳癌保乳术，术后病检：左乳浸润性导管癌，基底切缘净，乳头未见癌累及。区域淋巴结未见癌转移(0/10)。免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER2（+++），Ki67（+）20%。术后诊断：左乳浸润性癌pT2N0M0IIA期。术后接受行6周期AT方案辅助化疗（吡柔比星+紫杉醇）和全乳放疗，未行靶向治疗。

　　2018.9以「左乳癌术后3年余，胸骨区疼痛1月余」收入我院。

　　DFS：47月

　　胸部增强CT：1）胸骨及左侧部分前肋骨质破坏伴邻近胸壁增多软组织影，考虑转移；2）左侧内乳区淋巴结肿大，最长短径1.5cm；3）双肺多发结节转移，较大者1.0x1.0cm；4）左侧胸腔积液；5）纵隔、右肺门、双侧心膈角区及左侧锁骨上区多个淋巴结显示，较大者最长短径1.7cm。

　　骨扫描：胸骨异常浓聚伴骨质密度增高，考虑骨转移瘤？

　　诊断：左乳腺癌术后伴淋巴结、肺、胸膜、骨转移（HER-2阳性）

　　予以TH（多西他赛+曲妥珠单抗）解救治疗8周期后评价PR，单药H维持治疗。

　　治疗前（左侧内乳区淋巴结最长短径1.5cm，双肺多发结节转移，较大者1.0x1.0cm）

　　8周期TH治疗后（左侧内乳区淋巴结最长短径0.7cm，双肺多发结节转移，较大者0.3x0.3cm）

　　2019.7头颅MRI：颅内多发异常强化结节，较大者位于左侧额叶直径约1.1cm，考虑脑转移；其余颅外病灶无明显变化。

　　PFS：10月

　　予以卡培他滨+吡咯替尼+曲妥珠单抗解救治疗

　　患者出现Ⅰ度手足综合征和Ⅰ度腹泻，3周期后颅内病灶消失，颅外病灶稍缩小；患者目前继续卡培他滨+吡咯替尼+曲妥珠单抗解救治疗中，不良反应可控。

　　讨论

　　患者老年女性，左乳癌保乳术后，术后诊断：左乳浸润性癌pT2N0M0IIA期HER2型；术后接受TA方案辅助化疗，因经济原因，未行靶向治疗；

　　发生转移后因经济原因未行妥妥双靶治疗，选择TH（多西他赛+曲妥珠单抗）方案解救治疗8周期后，评估病情达到PR，继续单药H维持治疗；

　　随后出现颅内转移，但颅外转移灶稳定，因此继续使用曲妥珠单抗的同时，选择卡培他滨联合小分子TKI类药物吡咯替尼进行解救治疗；3周期后复查颅内病灶消失，颅外病灶稍缩小，且总体不良反应可控，目前继续该方案治疗中。

　　专家点评

　　2020CSCO指南：既往未接受过曲妥珠单抗（新）辅助治疗的HER2阳性复发转移乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是晚期一线治疗标准方案，Ⅰ级推荐是THP（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）和TXH（紫杉类+卡培他滨+曲妥珠单抗）。Cleopatra研究结果显示：多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗对比多西他赛+曲妥珠单抗+安慰剂，显著延长患者的PFS和OS；奠定了妥妥双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）作为HER2阳性乳腺癌晚期一线解救首选方案的地位。CHAT研究结果显示TXH较之TH显著提高患者的TTP和PFS。本例患者既往没有接受靶向治疗，本次转移后应首选含妥妥双靶的方案进行解救，但因为经济及患者身体原因，患者仅接受TH方案解救；经过8周期TH方案解救后，评估效果达到PR；患者拒绝继续化疗，改为单药H维持治疗。

　　后来的随访发现患者出现颅内多发强化结节影，诊断多发脑转移；同时颅外病灶保持稳定。对于乳腺癌脑转移的治疗，目前主要的治疗手段包括手术、放疗（全脑放疗和立体定向放疗）、药物治疗。手术有创操作后可能留下后遗症，放疗存在神经认知障碍的风险。小分子TKI药物由于分子量小，易于通过血脑屏障，而成为无症状HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗选择之一。依据2020CSCO指南，针对有限脑转移病灶数目的患者，HER-2阳性患者，局部症状可控，可以首先考虑抗HER-2药物治疗。本患者头颅MRI提示颅内多发异常强化结节，不适合手术切除；颅内病灶较小，无临床症状，同时颅外病灶保持稳定；加之放疗存在神经认知障碍的风险；既往有研究显示卡培他滨对脑转移有一定疗效，因此我们选择继续使用曲妥珠单抗，同时加用卡培他滨和小分子TKI药物（吡咯替尼）也是合理的。使用3周期后患者的脑转移灶消失，颅外病灶稍缩小，也证实了该方案的有效性。无独有偶，2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报道的HER2CLIMB研究，也使用了卡培他滨+曲妥珠单抗+TKI药物的解救方案。

　　HER2CLIMB是一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将tucatinib（Tucatinib）与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案进行了对比。tucatinib是口服型小分子酪氨酸激酶抑制剂。此前，tucatinib已被FDA授予治疗乳腺癌脑转移患者的孤儿药资格。

　　结果显示，该研究达到了无进展生存期(PFS)主要研究终点：与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案表现出更优的疗效，将疾病进展或死亡风险显著降低了46%(HR=0.54（0.42-0.71），p<0.00001)。该研究也达到了2个关键次要研究终点。与曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组相比，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组的总生存率有所提高、死亡风险降低34%(HR=0.66（0.50-0.88），p=0.0048)。对于基线时有脑转移的患者，与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案也显示出延长了PFS，将疾病进展或死亡风险显著降低了52%(HR=0.48（0.34-0.69），p<0.00001)。

　　2020年的ASCO会议HER2CLIMB研究报告了次要研究终点结果，即脑转移人群的疗效分析。结果显示tucatinib组1年的CNS-PFS为40.2%，对照组为0；tucatinib组颅内进展和死亡的风险度降低68%（HR=0.32(0.22-0.48）,P＜0.0001)。tucatinib组和对照组中位CNS-PFS分别为9.9个月和4.2个月。tucatinib组1年OS为70.1%，对照组为46.7%，死亡风险降低42%(HR=0.58(0.40-0.85）,P=0.005)。中位OS分别为18.1个月和12.0个月。

　　该研究中，tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药的安全性良好，该方案显著改善经抗HER2多线治疗的晚期HER2阳性乳腺癌PFS和OS；是第一个III期随机对照纳入未经治疗，已经治疗，治疗后进展颅内稳定HER-2阳性脑转移，且极大改善这类患者PFS。tucatinib联合治疗刷新脑转移患者结局，给脑转移患者带来新的希望。

　　吡咯替尼同样作为不可逆小分子TKI药物，在2019年ASCO江泽飞教授PHENIX口头报告中，基线合并脑转移患者，接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗中位PFS比对照组提升近3个月，达到6.9个月。基线无脑转移患者，吡咯替尼联合化疗组中位PFS11.1个月，比对照组提升7个月。在脑转移患者中也同样展现出了非常好的疗效。

　　HER2CLIMB研究显示小分子TKI联合曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌晚期多线解救的优秀表现，基于国内药物可及性的问题，吡咯替尼等小分子TKI药物是否拥有同样的表现呢？针对（新）辅助接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌的一线解救，含TKI+曲妥珠单抗的方案是否同样可以拥有如此优异的表现呢？能否在改善HER2阳性乳腺癌患者PFS和OS的同时，降低脑转移的发生率呢？这些疑问均尚待更多的临床研究加以解答。

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