又添新药！第四代ALK靶向药来袭，破解肺癌“钻石”突变耐药

　　肺癌ALK抑制剂的出现改变了ALK阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床治疗格局。在ALK抑制剂的研发道路上，有这样一位华裔女科学家显得格外与众不同，在ALK抑制剂方面频传捷报！这不，在近日刚刚举办的AACR第二期线上会议中，崔景荣博士公布了有关第四代ALK抑制剂TPX-0131的临床前数据，为ALK突变患者带来新的希望。

　　第四代ALK抑制剂华丽现身

　　根据报道的肿瘤细胞株实验数据显示，第四代ALK抑制剂TPX-0131对ALK野生型、ALK常见突变以及各类共发突变都有相当高的敏感性，半抑制浓度(IC50)值不高于6.6。

　　科普君小课堂：半抑制浓度指肿瘤细胞株被抑制一半时药物的浓度；IC50越小，药物效果就越好。

　　在各类突变上，与既往获批的前三代ALK抑制剂相比，TPX-0131对于L1198F、G1202R、G1269A、以及野生型ALK，都具有比其他TKIs更低的IC50值，预示着第四代ALK抑制剂TPX-0131在这些靶点的潜在优先地位，可能会影响到一线、二线及三线药物的布局。

　　注：TPX-0131对ALK常见以及各类共发突变都有相当高的敏感性。

　　值得注意的是，TPX-0131对I1171N、I1171S、I1171T、G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼，但对其它ALK突变的敏感性超过其它ALK抑制剂。

　　此外，进一步的活体小鼠实验数据显示，在EML4-ALKG1202R难治耐药、G1202R/L1198F和G1202R/L1196M共发突变的细胞源性异体移植的小鼠肿瘤实验中，采用TPX-0131以10mg/kg每天二次的剂量治疗小鼠时，表现出明确的抗肿瘤活性。

　　TPX-0131的出现，在细胞和动物实验中不仅表现出更高的敏感性，而且对难治突变、复合突变都有较好的治疗效果，给多线耐药的ALK突变患者带来了新的希望。

　　之所以大家把ALK突变称之为“钻石突变”，其一是因为这类基因突变的人群大约只有4%-7%，多为年轻的患者、女性患者、不抽烟的患者以及无EGFR和KERS突变的患者。虽然这类群体较少，但使用ALK抑制剂治疗效果却不错。

　　如今第四代ALK靶向药已经在路上，而已经获批上市的第一代、第二代靶向药也不甘示弱，在今年的ASCO大会上，阿来替尼关键III期ALEX研究的最新数据公布，5年OS率突破62.5%，大放光彩！

　　第二代ALK抑制剂阿来替尼再创辉煌：5年生存率达到62.5%

　　ALEX研究是一个大型的全球多中心的III期临床研究，研究组为阿来替尼组，对照组是克唑替尼组，用来比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。

　　研究共纳入303例IIIB/IV期ALK阳性未经过治疗的非小细胞肺癌患者，ECOGPS为0-2分，按1:1随机分组，152名患者接受阿来替尼600mg每日2次治疗，151名患者克唑替尼250mg每日2次治疗。阿来替尼中位持续随访时间为48.2个月，阿克唑替尼23.3个月。

　　结果显示，两组5年生存率(OS率)阿来替尼组比克唑替尼组数据更优，分别为62.5%和45.5%。克唑替尼组总生存期(OS)为57.4个月，虽然阿来替尼组的中位总生存期(OS)目前尚未达到，但这意味着在阿来替尼组中，将有60%以上的患者，其中位总生存期都超过5年，距离10年生存时间已不再遥远。

　　5年是一个什么概念呢？对肿瘤患者来说，如果能存活超过5年，就可以称为“临床治愈”。这是多么振奋人心的消息！

　　在二代ALK靶向药中，除了阿来替尼耀眼的数据之外，另一个二代药物也逐渐被大众熟知。而且应对阿来替尼耐药，它绝对有一套。

　　第二代ALK抑制剂布加替尼“专治”阿来替尼耐药

　　日本J-ALTA研究旨在评估布加替尼(Brigatinib)在至多两种ALK抑制剂（阿来替尼或克唑替尼）、以及既往使用或不使用化疗后进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。研究纳入了全日本28个地区的72例非小细胞肺癌患者，其中47例患者既往接受过阿来替尼治疗（和/或）克唑替尼治疗。

　　结果显示，布加替尼治疗这部分患者的有效率(ORR)为30.6%，疾病控制率(DCR)为78.7%，反应持续时间为6.1个月，无进展生存期(PFS)为7.3个月，颅内有效率为25%。更重要的是，布加替尼对于某些难治性突变，包括G1202R、V1180L及L1196M，均显示了抗肿瘤活性。

　　所以，不论是否接受过化疗，布加替尼在既往接受阿来替尼或克唑替尼治疗后的非小细胞肺癌患者均表现出抗肿瘤活性。

　　值得注意的是，布加替尼作为ALK阳性患者一线用药，已被写入《2020CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，但由于布加替尼在国内还未上市，仅作为Ⅲ级推荐。

　　要说ALK抑制剂那么神奇，效果那么好，现在都出到第四代了，你让我们平头老百姓怎么选择用药呢？

　　ALK阳性，如何选择用药？

　　总体来说，早期ALK阳性非小细胞肺癌患者可以采用手术切除或放射治疗等局部治疗。晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者主要采用靶向药物和全身化疗，必要时采用放疗等局部治疗。晚期ALK阳性非小细胞肺癌的药物治疗分为一线治疗，二线及后续治疗，以及ALK抑制剂治疗疾病进展后的治疗。

　　一线治疗：可选择一代ALK抑制剂克唑替尼和二代ALK抑制剂阿来替尼，其中阿来替尼被NCCN和CSCO肺癌指南作为一线治疗中的优先推荐。

　　二线治疗：如果ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者一线治疗时没有应用ALK抑制剂，推荐克唑替尼用于二线或后续治疗。之前接受化疗的患者，确诊ALK阳性后可中断化疗或化疗结束后进行克唑替尼治疗。

　　化疗：培美曲塞联合铂类或者培美曲塞单药的化疗对ALK阳性非小细胞肺癌有一定的疗效。

　　ALK抑制剂耐药后怎么办？

　　ALK抑制剂治疗后，出现局部进展或缓慢进展，推荐继续使用克唑替尼治疗或进行局部治疗;

　　对于第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药的患者，可以选择第二代ALK抑制剂塞瑞替尼、阿来替尼。从临床数据看，第二代ALK抑制剂不管是一线用于ALK突变患者，还是二线用于克唑替尼耐药的患者，都有良好的疗效;

　　在一线靶向药治疗耐药后，应该进行二次活检，根据活检结果能更好的选用合适的靶向药;

　　对于ALKG1202R突变导致的耐药，可选择第三代药物劳拉替尼，但该药尚未在中国内地上市;

　　若基因检测阴性或无法二次活检，可以尝试使用含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗;

　　若患者出现再次进展，可选用未使用的化疗药物治疗。

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