关于免疫治疗，肺癌患者不得不了解的8大问题

　　免疫治疗作为最前沿的癌症治疗方案，你真的了解什么是免疫治疗吗？

　　如果说靶向药是最近几年癌症治疗中的炙手可热的热门选择，那么免疫治疗可以说是现如今癌症治疗中冉冉升起的一颗新星。目前的免疫药物主要包括PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，也是患者最常接触到的免疫疗法，下面科普君将为觅友们详细解读这两类药。

　　01、什么是PD-1/PD-L1抑制剂？

　　要解释什么是PD-1/PD-L1抑制剂之前，我们需要知道癌细胞逃避免疫细胞杀灭的机制：PD-1是免疫T细胞表面的一种蛋白，而PD-L1是癌细胞表面的一种蛋白。当PD-L1和免疫细胞表面的PD-1结合时，免疫细胞就不能发挥其杀灭癌细胞的作用。

　　而PD-1抑制剂主要作用于免疫细胞表面的PD-1受体，PD-L1抑制剂则作用于癌细胞表面的PD-L1受体，进而阻断癌细胞上的PDL-1和免疫细胞的PD-1的结合，使得免疫细胞能够识别和攻击癌细胞。可以看出与手术、放化疗、靶向药等其他治疗不同，PD-1/PD-L1抑制剂本身并不能直接杀伤癌细胞，主要是通过激活机体自身的免疫细胞，进而起到抗癌的作用。

　　02、目前上市的PD1/PD-L1抑制剂有哪些？

　　截至到目前，共有8种PD-1/PD-L1抑制剂在国内上市，包括患者熟知的O药、K药、I药、T药，和国产的各大PD-1抑制剂，详情如下：

　　随着越来越多的免疫药获批上市，使得患者有了更多的选择。从过往的一些临床研究数据来看，不同的免疫抑制剂对不同癌种的患者所产生的疗效和副作用是不同的，患者需根据自身病情、抑制剂获批的适应症、经济条件等多方面共同考虑选择最佳免疫治疗方案。

　　03、已获批的适应症有哪些？

　　截止到目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经获批的癌种有：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。

　　不仅如此，在一些临床试验中，PD-1/PD-L1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中也取得了不错的疗效。

　　04、PD-1/PD-L1抑制剂的效果如何？

　　多项临床试验表明，单独使用免疫药物的有效率较低。如PD-1/PD-L1抑制剂在黑色素瘤和小细胞肺癌（NSCLC）的临床实验中，患者的缓解率（ORR）为45%，二线治疗的ORR仅为20%，远远不能满足患者的需求[1]。

　　因此，临床肿瘤学家一直期望能将常规治疗手段与免疫治疗结合（如放化疗、介入治疗、靶向治疗等），以获得更高的疗效。Keynote189、IMpower130、IMpower132、Keynote407和IMpower131等多项Ⅲ期临床研究表明化疗联合免疫治疗能显著提高患者的ORR，显著降低疾病进展和死亡风险且耐受性良好。

　　可以看出，免疫联合其他治疗方案的效果明显高于免疫单药，结合目前越来越多的免疫联合治疗的临床试验正在进行，相信未来免疫联合治疗能给患者带来更大的希望。

　　05、该如何选择适合自己的免疫药？

　　免疫药物这么多，该如何选择适合自己的免疫治疗方案呢？

　　①看适应症：每种免疫药物都有自己的适应症，如纳武利尤单抗（O药）适用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、肝细胞癌等；帕博丽珠单抗（K药）适用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、尿路上皮癌、宫颈癌、肝细胞癌......

　　因此在应用免疫药时，首先应该看这种药的适应症是否包括自身的癌种。

　　②看自身的身体条件：和其他治疗方案相同，免疫治疗也会对患者自身的情况有一定的要求，并不是所有患者都适用于免疫治疗。如帕博丽珠单抗在霍奇金淋巴瘤的治疗中仅适用于那些难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)，或者既往接受过3种或3种以上系统治疗后疾病复发的经典霍奇金淋巴瘤(cHL)成人和儿童患者的治疗。

　　此外，应用免疫药物时，应该向主管医生进行询问，听从主管医师的建议，再结合自身的经济条件，合理选择适合自己的免疫方案。

　　06、如何预测疗效？

　　目前主要有4类免疫治疗的生物标志物可以相对较为准确地预测免疫治疗的效果：

　　①PD-L1的表达：可以通过做免疫组化检测来判断其表达量的高低，一般来说，PD-L1表达越高，其免疫治疗的效果就越好。以K药为例，2019年ASCO大会公布的数据显示，当PD-L1表达大于50%时，能明显提高K药在非鳞非小细胞肺癌中的治疗效果[2]。

　　②肿瘤组织突变负荷(TMB)：患者的肿瘤突变负荷越大，产生的新抗原就越多，就会吸引更多的免疫T细胞，应用免疫治疗的效果也就越好。可以采用基因检测的方法来判断患者的TMB的高低。一般认为TMB＞20个突变/Mb，就表示患者TMB高。

　　③MSI检测：即肿瘤微卫星稳定性检测。MSI-H（肿瘤微卫星高度不稳定）的患者，其应用免疫治疗的效果较好。MSI检测尤其适用于一些消化道肿瘤（如结直肠癌、胃癌等）、子宫内膜癌等患者。同样，可以采用基因检测的方法来检测MSI水平的高低。

　　④TIL检测：即肿瘤浸润淋巴细胞检测，通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8细胞等)，可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率就越高。

　　07、如何提高治疗效果？

　　越来越多的证据表明，免疫药物联合其他治疗方案能够明显提高疗效，可以在减少副作用的同时获得更大收益。目前主流的联合治疗方案有：

　　1、联合化疗

　　多项临床证据表明化疗联合免疫治疗能对免疫治疗起到累加效应，增强免疫治疗的疗效。如在晚期非小细胞肺癌中，K药联合化疗能够降低患者51%的死亡风险，显著延长患者的总生存期。正因为如此，目前免疫联合化疗已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗[3]。

　　2、联合放疗

　　放疗联合免疫治疗的协同机制最早是在动物模型中发现的，随后进行了转化医学研究，近年来也愈来愈受到医学界的重视。不论是前瞻性或者回顾性研究均显示：放疗联合免疫治疗可以提高患者远处缓解率，而远处缓解率可以潜在延缓疾病进展，延长患者生存期。

　　3、联合靶向治疗

　　抗血管生成的靶向药联合免疫治疗在肺癌、黑色素瘤、三阴乳腺癌、肝癌等多种癌种中均显示出了惊人的疗效。在肺癌方面，一项名为IMpower150的研究结果显示，安罗替尼联合信迪利单抗能使肺癌患者患者的客观缓解率达到72.7%，疾病控制率高达100%，并且不受PD-L1表达水平和肿瘤突变符合(TMB)状态的影响[4]。

　　4、联合免疫治疗

　　双免疫疗法是近年研究的热点，目前比较热门的组合即为纳武单抗联合伊匹单抗(即O+Y组合)。Ⅰ期和Ⅱ期临床数据表明，O药+Y药能够显著提高肺癌患者的总缓解率(ORR)和持续缓解时间，几乎是免疫单药疗效的双倍。

　　此外，免疫治疗还可以联合溶瘤病毒、个性化肿瘤疫苗、特异性肿瘤免疫细胞治疗等，均取得了不俗的成绩。

　　08、使用的注意事项

　　由于免疫治疗是通过激活和增强机体自身的免疫功能来实现抗癌作用的，因此如下病人不建议尝试免疫治疗：做过器官移植的患者，有系统性红斑狼疮、干燥综合征、白塞班等自身免疫病尚未控制的患者；有急性细菌感染尚未控制的患者；终末期患者等。

　　此外，进行免疫治疗之前，应该进行体格检查，如血常规、肝肾功能、尿常规、凝血、心电图等，符合要求才能进行免疫治疗。

　　免疫治疗同样会产生许多副作用，对症处理后能明显有效改善这些副作用，具体该如何处理免疫治疗的副作用可查看以往发布的这篇文章：一文打尽！免疫治疗常见的7大不良反应！

　　综上所述，免疫治疗作为一种前沿的治疗方案，在多种癌种均取得了不错的成效，其联合其他治疗也能取得更为喜人的治疗效果。目前多项免疫联合治疗的临床试验正在进行，相信能进一步提高患者的生存质量。

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